164137. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített 5-fenil-7-halogén-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on származékok előállítására
3 164137 4 szerrel reagáltatjuk a megfelelő fémsó képzése céljából, majd ezt a fémsót hozzuk reakcióba, a (III) általános képletű vegyület reakcióképes észterével. Az e célra alkalmas alkalikus szerek példáiként az alkálifém-hidridek, mint nátriumhidrid van lítiumhidrid, alkálifém-hidroxidok, mint káliumhidroxid, alkálifém-amidok, mint nátriumamid, káliumamid vagy lítiumamid, alkálifém-alkilvegyületek, mint butillítium, alkálifém-fenil-vegyületek, mint fenil-lítium, alkálifémalkoholátok, mint nátriummetilát, nátriumetilát, kálium-terc.butoxid és hasonlók említhetők. A reakciót általában valamely szerves oldószerben vagy oldószerelegyben folytatjuk le. Az e célra alkalmas oldószerek példáiként a benzol, toluol, xilol, dimetilformamid, dimetilacetamid, difeniléter, dietilénglikol-dimetiléter, dimetilszulfoxid, metiletilketon, N-metil-pirrolidon és hasonlók valamint ezek elegyei említhetők. A reakciót a szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten folytathatjuk le előnyösen. Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok a találmány értelmében előállíthatók olymódon is, hogy valamely (IV) általános képletű 2-aminometil-indol-származékot -e képletben Rí, R2, és R 4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — vagy ennek valamely savval képezett addíciós sóját oxidálószerrel kezeljük. Az e célra alkalmazható addíciós sók példáiként a hidroklorid, hidrobromid, szulfát vagy foszfát említhetők. Oxidálószerként pl. ózon, hidrogénperoxid, valamely persav, mint perhangyasav, perecetsav, m-klór-perbenzoesav vagy perbenzoesav, továbbá krómsav vagy káliumpermanganát alkalmazható: a találmány köre azonban semmiképpen sincsen a példaképpen felsorolt oxidálószerek alkalmazására korlátozva. A reakció szobahőmérsékleten általában jól végbemegy, de dolgozhatunk ennél alacsonyabb vagy magasabb, pl. —20 C°-tól az alkalmazott oldószer forráspontjáig vagy pl. +100C°-ig, előnyösen -10C°-tól +60 C°-ig terjedő hőmérsékleten. A hőmérséklet megfelelő megválasztásával a reakció lefolyását adott esetben a kívánt módon szabályozhatjuk: az optimális reakcióhőmérséklet egyébként az alkalmazott oxidálószer minőségétől is függ. Oxidálószerként előnyösen krómsavat vagy ózont alkalmazunk. A reakciót célszerűen valamely oldószer jelenlétében folytatjuk le. Az oldószer megválasztása ugyancsak függ az alkalmazott oxidálószer minőségétől is: előnyösen víz, aceton, széntetraklorid, hangyasav, ecetsav, kénsav vagy hasonlók alkalmazhatók oldószerként. Az oldószert sztöchiometrikus vagy ezt meghaladó mennyiségben alkalmazzuk. Ha az oxidációt krómsawal, ecetsav jelenlétében folytatjuk le, akkor előnyös, hogy a krómsavat az ekvimolekuláris mennyiség 2—3-szorosának megfelelő mennyiségben alkalmazzuk és ilyen körülmények között a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 2-aminometil-indol-származékot az oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk és az oxidálószert keverés közben ehhez az oldathoz vagy szuszpenzióhoz adjuk. Ha az oxidációt ózonnal végezzük, akkor előnyösen szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten dolgozunk. A 2-aminometilindol-származékot az oldószerben, mint hangyasav-5 ban, ecetsavban vagy széntetrakloridban oldjuk vagy szuszpendáljuk és az oldaton illetőleg szuszpenzión keresztül ózontartalmú oxigént buborékoltatunk. Az (I) általános képletű új benzodiazepin-szár-10 mazékok előállíthatók a találmány értelmében olymódon is, hogy valamely (V) általános képletű benzofenon-származékot — e képletben Rí, R2 és R4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — a (VI) képletű oxazolidin-2,5-dionnal 15 reagáltatunk. Ezt a reakciót előnyösen valamely oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében folytatjuk le. Oldószerként pl. kloroform, széntetraklorid, metilénklorid, etilénklorid, dietiléter, diizopropiléter, tetrahidro-20 furán, dioxán, víz, metanol, etanol, dimetilformamid, dimetilszulfoxid vagy ezek elegyei alkalmazhatók. A reakciót általában sav jelenlétében folytatjuk le. Savként erre a célra pl. hidrogénklorid, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, polifoszfor-25 savak, bórtrifluorid vagy p-toluolszulfonsav alkalmazható. A reakciót pl. -25 C° és kb. 120C° közötti, előnyösen 0 C° és 30 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Dolgozhatunk az említettnél magasabb, vagy alacsonyabb 30 hőmérsékleten is, ez azonban általában kevésbé előnyös. A reakciót legtöbbnyire szobahőmérsékleten, vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten előnyös lefolytatni. A reakció során alkalmazott nyomásnak általában nincs különösebb jelentősége, az eljárást 35 egyaránt lefolytathatjuk légköri, illetőleg ennél alacsonyabb vagy magasabb nyomáson. Kívánt esetben dolgozhatunk közömbös gázlégkörben, pl. nitrogén-, argon- vagy hasonló gázlégkörben. Bár az oxazolidin-2,5-dionnak a benzofenon-szár-40 mazékhoz viszonyított mólaránya nem döntő jelentőségű a reakció lefolyása szempontjából, előnyös, ha ezt a vegyületet legalább a sztöchiometrikus aránynak megfelelő mennyiségben alkalmazzuk. A legtöbb esetben azonban előnyösebb, 45 ha a 2,5-diont feleslegben alkalmazzuk ennek a reakciónak a lefolytatására. A reakciótermékként kapott benzodiazepin-származékot semlegesítés után vagy enélkül különíthet-50 jük el pl. extrakció útján a reakcióelegyből és az így kapott kivonat bepárlása útján nyerhetjük ki a nyers terméket. Ezt azután kívánt esetben valamely erre alkalmas oldószerből, mint etanolból, izopropanolból, izopropiléterből vagy ilyen oldószerek 55 elegyeiből történő átkristályosítással, az ilyen célra ismert módszerek alkalmazásával tisztíthatjuk tovább. A kapott benzodiazepin-származékot valamely savval képezett addíciós só alakjában is elkülönít-60 hetjük a reakcióelegyből, pl. valamely ásványi savval, mint sósavval, brómhidrogénsawal, kénsavval, salétromsavval, foszforsawal, vagy pedig valamely szerves savval, mint maleinsawal, fumársawal, borostyánkősawal, hangyasawal vagy ecet-65 savval való kezelés útján. 2
