164137. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített 5-fenil-7-halogén-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on származékok előállítására
5 164137 6 A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat gyógyászati célokra parenterals vagy orális beadás útján alkalmazhatjuk, a szokásos alakú gyógyszerkészítményekké kiszerelt állapotban. Ezek a gyógyszerkészítmények az adott egyéni szükségleteknek megfelelően szilárd vagy folyékony alakban, mint tabletta, drazsé, kapszula, végbélkúp, szuszpenzió, oldat, elixir vagy hasonló alakjában készíthetők el. A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű benzodiazepin-származékokhoz hasonló szerkezetű 1-helyettesített 5-fenil-7-halogén-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-származékok a korábbi irodalomból már ismeretesekké váltak. így elsősorban a J. Med. Chem. 8, 815-821 (1965) közlemény ismertet számos ilyen jellegű benzodiazepin-származékot, azok előállítási módjával és farmakológiai tulajdonságaival együtt. A találmány szerint előállítható új származékok azonban hatás szempontjából lényegesen felülmúl-5 ják ezeket az ismert vegyületeket. így például az ilyen típusú vegyületek farmakológiai aktivitására jellemző és a központi idegrendszerre gyakorolt nyugtató hatást igen érzékenyen mutató pentametiléntetrazol-gátlási kísérletben - az alábbi 10 táblázatban megadott ED 50 -értékek tanúsága szerint az új vegyületek egéren, orális beadás esetén többszörösen felülmúlják az ismert ilyen típusú vegyületek egyik jellemző és jó hatásúként elismert képviselőjének, a „flurazepam" nemzetközi szabad 15 elnevezésű l-(j3-dietilaminoetil)-5-(o-fluorfenil)-7-klór-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on vegyületnek a hatását: Vizsgált vegyület ED50 mg/kg l-(j3-fenoxietil)-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 0,85 l-(/3-benziloxietil)-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 0,7 l-[j3-(]3'-metoxietoxi)-etil]-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 0,5 l-[j3-(a'tetrahidropiraniloxi)-etil]-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodíazepin-2-on 0,1 l-((3-dietilaminoetil)-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihidroklorid (ismert) 30 1,6 1. példa: 5 g 5-fenil-7-klór-Í,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 40 ml N,N-dimetilformamidban oldunk és ezt az oldatot hozzáadjuk 1,3 g nátriummetilát 40 ml N,N-dimetilformamiddal készített szuszpenziójához. Az elegyet 50-60 C° hőmérsékleten 1 óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük és 4,36 g ß-fenoxietilklorid 20 ml száraz toluollal készített oldatát adjuk hozzá 10 C° alatti hőmérsékleten, majd az elegyet 80-85 C°-ra melegítve 5 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk az egyesített kloroformos kivonatot telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot izopropanol és kloroform elegyéből átkristályosítjuk: ilymódon színtelen prizmás kristályok alakjában kapjuk az l-(j3-fenoxietil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont, amely 165-166 C°-on olvad. Hozam: 83%. 2. példa: Az 1. példában leírttal egyező módon dolgozunk, kiindulóanyagként azonban az ott említett 5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on helyett egyenértékű mennyiségű 5-(o-fluorfenil)-7-klór-1,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont alkalmazunk. Ilymódon l-(/3-fenoxietil)-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, amely 131-132 C°-on olvad. Hozam: 80%. 3. példa: 35 40 45 50 55 60 65 Az 1. példában leírttal egyező módon dolgozunk, az ott említett ß-fenoxietilklorid helyett azonban egyenértékű mennyiségű /3-benziloxietilkIoridot alkalmazunk. Ilymódon l-(|3-benziloxietil)-5-f e ni 1 - 7 - ki ó r -1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, amely 133—135 C°-on olvad. Hozam: 81%. Hasonló módon, a 2. példában említett 5 -( o-fluorfenil)-7-klór-l ,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont egyenértékű mennyiségének kiindulóanyagként való alkalmazásával az l-(0-benziloxietil)-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapjuk, amely 114—115,5 C°-on olvad. Hozam: 77%. 4. példa: 5 g 5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 40 ml N,N-dirnetilformamidban oldunk és ezt az oldatot hozzáadjuk 1,3 g nátriummetilát 40 ml N,N-dimetilformamiddal készített szuszpenziójához, majd az elegyet 1 óra hosszat melegítjük 50-60 C° hőmérsékleten. Azután lehűtjük az elegyet, 4,58 g j3-(a'-tetrahidropiraniloxi)-etilklorid 20 ml vízmentes toluollal készített oldatát adjuk hozzá 10 C° alatti hőmérsékleten, majd az elegyet 110-115 C°-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett 3
