164128. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17 alfa-propadienil-ösztra-4,9,dién-17béta-OL-3-on előállítására
3 164128 4 tunk, és az így kapott la általános képletű vegyületet - ebben a képletben a hullámvonal a fenti jelentésű — oxidáljuk. Előnyös hidradiont leadó szerek a lítiumalumíniumhidrid, lítiumbórhidrid, nátrium-dihidro-bisz(2-metoxietoxi)-aluminát, lítiumgalliumhidrid, magnéziumalumíniumhidrid, lítium-diizobutilmetilalumíniumhidrid, lítium-trimetoxidumíniumhidrid és a dietilalumíniumhidrid. A II általános képletű vegyületek az X" anionként például klorid-, bromid-, jodid-, metánszulfonát- vagy p-toluolszulfonátiont, előnyösen jódidiont tartalmazhatnak. R2 és R 3 előnyösen metilcsoportot jelentenek. Az ebben az eljárásban alkalmazott iners szerves közeg (oldószer) előnyösen aprotikus. Alkalmas oldószerek például a ciklikus és aciklikus éterek, mint a dietiléter, tetrahidrofurán van dioxán, vagy aromás oldószerek, mint a benzol, toluol vagy piridin. Ezeknek az oldószereknek a keverékét is használhatjuk. A reakciót célszerűen —40 és +120 C° között hajtjuk végre, például a reakciókeverék forrási hőmérsékletén. Célszerű azonban —10 és +50 C° közötti hőmérsékletet választani. Bár a reakció magasabb hőmérsékleten gyorsabban lezajlik, előnyösebb alacsony hőmérsékleten dolgozni, mert így tisztább végterméket kapunk. Előnyös a reakciót iners gázatmoszférában, például nitrogénben végezni, és a reakciókeveréket a nedvességtől óvni. Az la általános képletű vegyület 3-hidroxilcsoportjának oxocsoporttá való oxidálását célszerűen olyan oxidálószerekkel végezzük, amelyek allilszerű szekunder hidroxilcsoportok oxocsoportokká való oxidálására használatosak. Ilyen alkalmas oxidálószerek, például a kinonok, mint a p-benzokinon, klóranil és 2,3-diciano-5,6-diklórbenzokinon, továbbá az aktivált mangándioxid. Az oxidációt előnyösen 10-50 C°-on, elsősorban 20—30C°-on iners szerves oldószerben, például egy ciklusos éterben, mint a dioxán, vagy egy tercier alkoholban, mint a terc-butanol, hajtjuk végre. Az így kapott I általános képletű vegyületeket ismert módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárás első lépésének hozama az elméletinek 50—98%-a, a második, oxidációs reakciólépés hozama az elméletinek 60-90%-a. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként használt II általános képletű kvaterner ammóniumvegyületek úgy állíthatók elő, hogy III általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R2, R 3 és a hullámvonal a fenti jelentésűek — R4 X általános képletű vegyületekkel —ebben a képletben R4 és X a fenti jelentésűek -kvaternizálunk. A III általános képletű vegyületek kvaternizálását célszerűen iners szerves oldószerben, például acetonban, —20 és +30 C° között végezzük, de sem az oldószer, sem a hőmérséklet nem döntő tényező. R4X általános képletű vegyületként előnyösen metiljodidot használunk. A III általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy IV általános képletű vegyületeket — ebben a képletben a hullámvonal a fenti jelentésű - XIII általános képletű vegyületekkel -ebben a képletben R2 és R 3 a fenti jelentésűek - vagy formaldehid és egy XIV általános képletű vegyület - ebben a képletben R2 5 és R3 a fenti jelentésűek - keverékével reagáltatunk. Ezt az eljárást egy Mannich-reakció körülményei között végezhetjük, előnyösen rézionok és csekély 10 mennyiségű gyenge sav, például ecetsav jelenlétében. A rézionokat például rézklorid hozzáadásával kapjuk. A megfelelő reakcióhőmérséklet 10 és 80 C°, előnyösen 40 és 70 C° között van. A reakciót előnyösen iners szerves oldószerben, 15 például dioxánban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A IV, XIII és XIV általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert kiindulási anyagokból ismert 20 módon állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületeknek rendkívül előnyös farmakodínamikai tulajdonságaik vannak, amelyek 25 az ismert Qauberg-próba eredményei szerint progesztagén hatásban nyilvánulnak meg. Ezért ezek a vegyületek felhasználhatók a termékenység irányítására és a havivérzés szabályozására. 30 Az I általános képletű vegyületek napi adagja a testsúlytól függően 0,01-10 mg. Ez előnyösen kétszer naponta 0,005—5 mg mennyiségben vagy retard alakban adható be. 35 A fent említett célra az I képletű vegyület magában vagy alkalmas ösztrogén hatóanyagokkal együtt alkalmazható. Az ösztrogén hatóanyagok napi mennyisége például 0,1 mg lehet. Az ösztrogén hatóanyagok összekeverhetők az I 40 képletű vegyülettel, vagy beadhatók magukban a menstruációs ciklus első felében, majd az I képletű vegyülettel együtt a ciklus későbbi napjaiban. A vegyületek farmakológiailag elviselhető hor-45 dozókkal és más segédanyagokkal keverve vagy perorálisan tabletták, kapszulák, elixirek, szuszpenziók vagy oldatok alakjában vagy parenterálisan injekciós oldatok, szuszpenziók vagy emulziók alakjában adhatók be. 50 Perorálisan alkalmazható tabletták állíthatók elő a következő alkotórészek összekeverésével: 55 17a-propadienil-ösztra-4,9-dién-17j3-ol-3-on 0,05 mg tragant 2 mg tejcukor 89,45 mg kukoricakeményítő 5 mg talkum 3 mg magnéziumsztearát 0,5 mg 60 A következő példában ismertetjük a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 65 Szobahőmérsékleten 20-30°-ot értünk. 2
