164128. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17 alfa-propadienil-ösztra-4,9,dién-17béta-OL-3-on előállítására
5 164128 Példa: 17a-Propadienil-ösztra-4,9-dién-l 7j3-ol-3-on a) 17a-Etinil-ösztra-4,9-dién-3a,17|3-és -3|8,17j3-diol elegye Egy lombikba 225 g 17a-etinil-ösztra-4,9-dién-170-ol-3-ont és 4500 ml vízmentes metanolt töltünk, és a kapott keverékhez szobahőmérsékleten keverés közben 3 óra alatt kis részletekben 60 g nátriumbórhidridet adunk. A keverést még 1 óra hosszat folytatjuk. Ezután a reakciókeverékhez óvatosan 500 ml vizet adunk, és vákuumban 40°-on bepároljuk 2000 ml térfogatúra. A maradékot hozzáadjuk 4000 ml telített vizes nátriumklorid-oldat és 4000 ml víz elegyéhez. Ekkor olaj válik ki. Metilénkloriddal való többszöri extrakció után a metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk. A visszamaradt olaj 17a-etinil-ösztra-4,9-dién-3a,170-diol és 17a-etinil-ösztra-4,9-dién-3j3,17j3-diol elegye. b) 17a-Dimetilaminopropinil-ösztra-4,9--dién-3a,17/3- és -30,17/3-diol 236 g 17a-etinil-ösztra-4,9-dién-3a,17/3- és -3/3,17/3-diolt, 2250 ml p-dioxánt, 225 ml dimetilaminoetanolt, 3,75 g rézkloridot és 135 ml jégecetet lombikba töltünk, és a keveréket 50°-on 1,5 óra hosszat keverjük. Ezután 1300 ml p-dioxánt vákuumban 50°-on ledesztillálunk. A maradékot 6000 ml telített vizes nátriumklorid-oldat és 2000 ml víz elegyéhez adjuk. A kapott keverékhez hozzáadjuk 165 g vízmentes káliumkarbonátnak 1000 ml vízzel készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet metilénkloriddal többször extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, 2 ízben telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban kb. 3000 ml-re bepároljuk. A bepárlási maradékot faszénnel kezeljük, és szűrjük. A szüredéket szirupsűrűségűre pároljuk. A visszamaradt p-dioxánt nagyvákuumban eltávolítjuk. Olaj alakjában 17a-dimetilamino-propinil-ösztra-4,9-dién-3a,17|3- és •3/3,17j3-diol elegyét kapjuk. c) 17a-Dimetilaminopropinil-ösztra-4,9-dién-3a, 17/3 és -3j3,17|3-diol-metojodid 265 g 17a-dimetilaminopropinil-ösztra-4,9-dién-3a,17j3- és -3/3,17/3-diol elegyet és 2650 ml acetont lombikba töltünk, és a kapott keverékhez fél óra alatt keverés közben hozzácsepegtetünk 265 ml metiljodidot. A metojodidsó kristályai keletkeznek. A metiljodid hozzáadásának befejeztével még 1 óra hosszat keverjük. Ezután a kivált kristályokat kiszűrjük, jéghideg acetonnnal mossuk, és az aceton eltávolítására vákuumban szárítjuk. 17a-Dimetilaminopropinil-ösztra-4,9-dién-3a,17/3- és -3|3,17j3-diol-metojodidot kapunk. d) 17a-Propadienil-ösztra-4,9-dién-3a,17/3-és -3j3,17j3-diol A c) pontban kapott metojodidsóból 220g-ot és 6600 ml vízmentes piridint edénybe teszünk. A kapott keveréket keverjük, és részletekben 49 g lítiumalumítiiumhidridet adunk hozzá, miközben 5 ügyelünk, hogy a keverék hőmérséklete az 50°-ot ne haladja meg. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és sorban hozzáadunk 49 ml vizet, 49 ml 15%-os vizes nátriumhidroxidoldatot és 150 ml vizet, közben ügyelve, hogy a 10 keverék hőmérséklete ne haladja meg az 50°-ot. A képződött csapadékot szűrőre visszük, és piridinnel mossuk. A szűredéket és a mosófolyadékot egyesítjük, és vákuumban szirupsűrűségűre bepároljuk, majd 1500 ml toluolt adunk hozzá. Az így 15 kapott oldatból a toluolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk, és az oldatot vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Ezután a metilénkloridos oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, leszűrjük, és 20 a szüredéket szirupsűrűségűre bepároljuk. Az oldhatatlan rész kiszűrése után a szirupot 2000 ml acetonban oldjuk, majd az acetont vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajos termék 17a-propadienil-ösztra-4,9-dién-3a,17|3- és -30,17j3-diol ele-25 gye. Olajszerű állapota miatt a keveréket oxidációtermékével jellemezhetjük. A keveréket 2,3-diciano-5,6-diklórbenzokinonnal p-dioxánban oxidálva 111-113° olvadáspontú 17a-propadienil-ösztra-4,9-dién-17j8-ol-3-ont kapunk. 30 e) 17a-Propadienil-ösztra-4,9-dién-170-ol-3-on 138 g 17a-propadienil-ösztra-4,9-dién-3a,17j3- és -3j3,17|3-diol elegyet [készül a d) pont szerint] és 35 1380 ml p-dioxánt lombikba teszünk. A keverékhez lassan hozzáadjuk 125 g 2,3-diciano-5,6-diklórbenzokinonnak 690 ml p-dioxánnal készült oldatát, miközben a keverék hőmérsékletét kb. 30°-on tartjuk. Ezután 1 óra hosszat szobahőmérsékleten 40 keverjük, és hozzáadjuk 103,5 g vízmentes káliumkarbonátnak és 44 g nátriumditionitnak 1000 ml vízzel készült oldatát, miközben a hőmérsékletet tovább is 30° alatt tartjuk. Ezután a reakciókeveréket 8000 ml telített vizes nátriumklorid-oldatba 45 öntjük. Dietiléterrel való többszöri extrahálás, és az éteres kivonatok egyesítése után azt telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és nagyvákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterben oldjuk, és az éteres oldatot alumíniumoxid-oszlopon szűrjük. Az 50 oldószer elpárologtatása után 17a-propadienil-ösztra-4,9-dién-17j3-ol-3-ont kapunk. Olvadáspontja 111-113°. 55 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I képletű 17a-propadienil-ösztra-4,9--dién-17/3-ol-3-on előállítására azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet vagy epimerelegyet (0 — ebben a képletben a hullámvonal azt jelenti, hogy a hidroxilcsoportot vagy a-, vagy 0-helyzetben van, és R2 és R 3 azonosak vagy különböző 1-3 szénatomos alkilcsoportokat jelentenek, vagy a nitrogénatommal együtt egy pirrolidino-, piperi-65 dino- vagy homopiperidinogyűrűt alkotnak, R4 3
