164124. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-metil-17alfa-propadienil-17béta-hidroxi-szteroidok előállítására

5 164124 6 3 392166 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett szteroidok. Ezek is propadienil-csoportot tartalmaznak a 17a-helyzetben, de nem tartalmazzák a találmány szerinti eljárás termékeire jellemző 11/3-metilcso- 5 portot. Az ott leírt eljárással nem sikerül az e leírásban megnevezett termékeket előállítanunk, tehát feltételezhető, hogy az ott közölt eljárással 17a-propadienil-ösztrán-származékok nem készíthetők. Viszont a jelen találmány szerinti eljárás IQ rendkívül előnyösen használható a 17a-propadienil-csoportot tartalmazó szteroidok előállítására, és lehetővé teszi a termékeknek jó kitermeléssel való készítését. Az V, VI és VII átalános képletű vegyületek 15 ismertek. Az I általános képletű új vegyületeknek értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak. Elsősorban a peteérést gátló hatásuk van, mint azt az -n ismert Clauberg-próbával megállapítottuk (C. Clauberg: Die weiblichen Sexualhormone. Berlin, 1933.). Ennélfogva felhasználhatók a termékenység befolyásolására és a menstruációs ciklus és a menstruáció szabályozására. Különösen értékes „ erre a célra a 17j3-hidroxi-ll|3-metil-17a-propadienil-ösztra-4-én-3-on. Ennek a vegyületnek a peteérés gátlásán kívül ösztrogén-antagonizáló hatása is van, és így rendkívül alkalmas a termékenység és a menstruációs ciklus szabályo- ,n zására. Az I általános képletű vegyületek napi adagja 0,01—30 mg, ezt egyszerre vagy 0,005—15 mg-os kisebb adagokra osztva naponta 2 ízben vagy retard formában adjuk be. A napi adag független 35 a testsúlytól. A fenti célra az I általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elviselhető hordozóanyagokkal és szükség esetén segédanyagokkal keverjük össze. A beadás történhet perorálisan tabletták, kapszulák, elixirek, szuszpenziók vagy 4Q oldatok alakjában, vagy parenterálisan injekciós oldatok, szuszpenziók vagy emulziók alakjában. Orális alkalmazásra előnyös beadási forma a tabletta, amelyet ismert módon pl. a következő összetétellel állítunk elő: 4J 17|3-hidroxi-l 10-metil-17a-propadienil-ösztra-4-én-3-on 0,5 mg iners hígítóanyag (keményítő, tejcukor, kaolin) 249,5 mg 50 A következő példák szemléltetik a találmányt, a hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, és szobahőmörsékleten 20 és 30 C° közötti 55 hőmérsékletet értünk. 1. példa: 60 17/3-Hidroxi-l l|3-metil-17a-propadienil-ösztra-5(l 0)-én-3-on a) 17a-(N,N-dimetilaminopropinil)-ll|3--metil-3-metoxi-ösztra-2,5( 10)-dién-17j3-ol $5 120 ml etiléndiaminhoz nitrogénatmoszférában keverés közben 50 és 60° között kis részletekben hozzáadunk 1,8 lítiumot. A hozzáadás után s kapott kékszínű oldatot 1,5 óra hosszat 75—85°-on melegítjük, és halványsárga színű reakciókeveréket kapunk. Ezt 10°-ra lehűtjük, és 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 20 g N,N-dimetilamino-2--propint. Ezután még 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, és hozzáadjuk 2,6 g llj3-metil-3-metoxi-ösztra-2,5(10)-dién-17-onnak 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A keveréket szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd jég és víz keverékében lehűtjük. A lehűtött reakciókeverékhez nitrogénatmoszférában hozzáadunk 100 ml vizes sóoldatot, majd 250 ml dietilétert. A réteget elválasztjuk, és a vizes réteget 3 ízben benzollal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat sóoldattal mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot dietiléterből átkristályosítjuk. A kapott 17a-(N,N-dimetilaminopropinil)-l 10-metil-3-metoxi-ösztra-2,5(10)-dién-17j3-ol olvadáspontja 170-175°. b) 17a-(N,N-Dimetilaminopropinil)-lli3-metil-3-metoxi-ösztra-2,5( 10)-dién-1 jß-ol-metiljodid 2,5 g 17a-(N,N-dimetilaminopropinil)-ll|3-metil-3-metoxi-ösztra-2,5(10)-dién-17j3-ol 60 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 15 ml metiljodidot. Az oldatot 18 óra hosszat 5°-on tartjuk, miközben kristályos csapadék képződik, Ezt szűrőre visszük, és acetonból átkristályosítjuk. 17a-(N,N-dimetilaminopropinil)-l lß-metil-3-metoxi-ösztra-2,5(10)-dién-17j3-ol-metojodidot kapunk. Olvadáspontja 255-260° (bomlik). c) 1 lj3-Metil-3-metoxi-17a-propadienil-ösztra-2,5(10)-dién-17j3-ol 3,1 g 17a-(N,N-dimetilaminopropinil)-ll|3-metil-3-metoxi-ösztra-2,5(10)-dién-17/3-ol-metojodidnak 100 ml vízmentes te trahidrofuránnal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben hozzáadjuk 3 ml nátriumdimetoxietoxi-alumíniumhidrid 70%-os benzolos oldatát, amelyet 10 ml tetrahidrofuránnal hígítottunk. A reakciókeveréket a szobahőmérséklet eléréséig állni hagyjuk, majd 2 óra hosszat keverjük. Homogén oldatot kapunk. Víz hozzáadásával az alumíniumhidrid feleslegét elbontjuk, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A vizes maradékot metilénkloriddal extraháljuk, és a metilénkloridos kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot dietiléteí*es hexán 1:2 arányú elegyéből átkristályosítjuk. ll|3-metil-3-metoxi-17a-propadienil-ösztra-2,5(10)-dién-17j3-olt kapunk. Olvadáspontja 135°. d) 170-Hidroxi-l lj3-metil-17a-propadienil-ösztra-5(10)-én-3-on 1 g ll/3-metil-3-metoxi-17a-propadienil-ösztra-2,5(10)-dién-17|3-olt 20 ml jégecet és 2,5 ml víz 3