164121. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-propadienil-ösztrán-származékok előállítására
5 164121 6 Holden-Day Inc., San Francisco 1963) című könyvben]. Az I általános képletű új vegyületek értékes gyógyszerek. Különösen termékenységgátló hatásukkal tűnnek ki. Azok az I általános képletű vegyületek ame- 5 lyek képletében a Z a Zl szerkezetet képviseli, ösztrogén hatásúak. A többi I általános képletű termék progesztagén hatású, és e tulajdonságuk alapján menstruációs zavarok keletkezésére is használhatók. 10 A napi adag 0,01—10 mg hatóanyag. A parenterális egyszeri adag 0,005—10 mg hatóanyag szilárd vagy folyékony hordozóval, illetve hígítóval keverve. Különösen előnyös hatóanyagok a 17a-propadie- 15 nil-ösztra-4-en-3(3,17ß-diol és a 17a-propadienil-ösztra-4,9(l 0)-dién-l 70-ol-3-on. Zselatinkapszulák töltésére vagy tabletták sajtolására 2,5 súlyrész 17a-propadienil-ösztra-4-én-3j3,I7|3-diolt vagy más I általános képletű hatóanya- 20 got, 2 súlyrész tragantot, 87 súlyrész tejcukrot, 5 súlyrész kukoricakeményítőt, 3 súlyrész talkumot és 0,5 súlyrész magnéziumsztearátot homogén porrá összekeverünk. Egyéb hagyományos gyógyszeralakok a szokásos módon állíthatók elő a 25 hatóanyagokból. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek formailag már részben szerepelnek a 3 392 165 és 3 392 166 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, azonban az ott 30 közölt eljárás nem alkalmas az I általános képletű vegyületek előállítására. Ellenőrző laboratóriumi kísérleteink során bebizonyosodott, hogy a két szabadalmi leírásban ismertetett eljárások nem hajthatók végre. Minthogy a leírásokban nincs is 35 feltüntetve a végtermékek semmiféle azonosításra alkalmas fizikai állandója, úgy látszik, hogy a két szabadalom bejelentőjének sem sikerült a vegyületeket a közölt eljárással előállítani. Eszerint találmányunk valóban új vegyületek előállítására 40 vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületekhez közel álló termékkel kapcsolatos további irodalom a 2 838 530 és 3 107 257 számú amerikai egyesült államokbeli 45 szabadalmi leírásokban található. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. A mágneses magrezonancia (NMR) spektrumokat 60 megahertznél CHCI3 oldatban mértük tetrametilszilán stan- 50 dard alkalmazásával. 1. példa 55 17a-Propadienil-3-metoxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-17/3-ol a) 17a-(3-Dimetilamino-1 -propinil)-3--metoxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-17/3-ol 50 15,8 g 17a-etinil-3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-170-ol, 15,0 ml dimetilaminometanol, 500 mg réz(I)klorid, 8,5 ml jégecet és 125 ml dioxán keverékét 5 óra hosszat 70C°-on tartjuk. Ezután 65 jeges vizet adunk hozzá, pH-ját 10-re állítjuk be, és a címben megnevezett vegyületet éterrel extraháljuk. A termék habként marad vissza. [ajD° = -8,84(c=l,CHCl3 ) b) 17a-(3-Dimetilamino-l-propinil)-3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-17|3-ol-metojodid 10,0 g fenti eljárással kapott termék, 290 ml aceton és 87 ml metiljodid keverékét 24 óra hosszat 0 C°-on tartjuk. A kivánt termék kristályos formában válik ki, és szűréssel választjuk el. Olvadáspontja 237-239 C°. c) 17a-Propadienil-3-metoxi-ösztra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol 3,006 g fenti eljárással kapott terméket 65 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és —75 C°-on 11,25 ml 0,525 mólos tetrahidrofurános lítiumaluminiumhidrid-oldattal elegyítjük. A —10C°-on történő 2 órai keverés után kapott víztiszta oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 0 C°-ra hűtjük, telített vizes ammórúumklorid-oldatot adunk hozzá, és a címben megnevezett vegyületet éterrel extraháljuk. Kristályos anyagot kapunk kvantitatív mennyiségben az első kiindulási anyagra vonatkoztatva. Olvadáspontja 129,5-130,5 C°: [a]D =+7,18° (c = 1, CHCI3). 2. példa Az 1. példában leírt módon eljárva, de a 17a-etinil-ösztra-4-én-3(3,17|3-diolból kiindulva 17a-propadienil-ösztra-4-én-3/3,17|3-diolt kapunk. Olvadáspontja 72-79 C°. 3. példa 17a-Propadienil-3-metoxi-ösztra- 2,5( 10)-dién-17|3-ol a) 17a-(3-Dimetilamino-l-propinü)-3--metoxi-ösztra-2,5(10)-dién-17|3-ol 1,50 g magnéziumból, 4,68 g etilbromidból és 70 ml tetrahidrofuránból készült Grignard-keverékhez 10 ml tetrahidrofuránban oldott 5,3 dimetilaminopropint csepegtetünk. Az etánfejlődés befejeztével 30 ml tetrahidrofuránban oldott 1,716 g 3-metoxi-ösztra-2,5(l 0)-dién-l 7-ont csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérsékletet 0 és 5 C° között tartjuk, majd 4 óra hosszat 20—25 C°-on reagálni hagyjuk. 100 ml 2n nátriumhidroxid-oldat hozzáadása után a keveréket 30 C° alatti hőmérsékleten vákuumban 100 ml térfogatra bepároljuk. A koncentrátumot 5 ízben 25-25 ml éterrel extraháljuk, miközben a fázisok szétválasztásának megkönnyítésére centrifugáljuk. A megszárított éteres oldatok bepárlása és a dimetilaminopropionfelesleg leszívatása után a címben megnevezett vegyületet kapjuk. 3
