164121. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-propadienil-ösztrán-származékok előállítására
3 164121 4 és R'5 hidrogénatomot jelent - valamely 2-4 szénatomos acilezőszerrel acilezűnk, illetve c) az Iq általános képletű vegyületek előállítására — ebben a képletben Z a védett Z4 szerkezetet jelenti — valamely In általános képletű aniont tartalmazó vegyületet — ebben a képletben Z a védett Z4 szerkezetet jelenti — egy metilezőszerrel metilezünk, végül a) és c) eljárásváltozatok szerint keletkezett, védett Z szerkezetű vegyületeket savval kezelve átalakítjuk védetlen Z szerkezetű I általános képletű termékekké. A példákban leírt kísérleti előállítások során az új I általános képletű vegyületeket az a) eljárásváltozat szerint az elméletileg lehetséges kitermelés 85-99%-ának, a b) eljárásváltozat szerint az elméleti kitermelés 50-959^ának és a c) eljárásváltozat szerint az elméleti kitermelés 30-65%-ának megfelelő kitermeléssel kaptuk. A a) eljárásváltozatban komplex fémhidridként például litiumaluminiumhidridet használhatunk. Az átalakítást -80 C° és +80 C° között hajthatjuk végre, iners oldószerként például dietilétert vagy tetrahidrofuránt használva. Az oldószer nem kritikus, feltéve, hogy a reakció lefolyását nem zavarja. A hőmérséklet sem kritikus. A lehasadó Y- nukleofil gyök például klór-, bróm-, jód-, metánszulfonát- vagy p-toluolszulfonát-ion lehet. Az R10 , Rio és R" 0 szubsztituensek előnyösen mindig azonos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot képviselnek. A b) acilezési eljárásváltozatot a szteroidalkoholok acilezésének ismert módján hajtjuk végre. Előnyösen olyan I általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben a 17-helyzetben lévő hidroxilcsoport acilezve van. A kiindulási anyagként használt Ip általános képletű vegyületek egy részénél (Z = Z7) a 3-as helyzetű OH-csoport szekunder, a 17a-helyzetben levő OH-csoport tercier. Ismeretes, hogy acilezésnél előbb a szekunder, majd a tercier hidroxilcsoportok reagálnak. Ennek megfelelően az acilezni kívánt hidroxilcsoport szerint választható meg az acilezés erőssége és foka. A 3-helyzetben történő acüezéshez ACOOH, ACO-Hal és (ACO)2 0 általános képletű savakat, savhalogenideket, illetve savanhidrideket vagy ezek elegyeit használhatjuk. Ezekben a képletekben A 1-3 szénatomos alkilcsoportot és Hal bróm- vagy klóratomot jelent. Ha acetilcsoportot kívánunk kialakítani, előnyösen ecetsavanhidriddel acilezűnk. Az acilezést iners oldószerben vagy az acilezőszer feleslegében hajtjuk végre. Előnyösen savmegkötőszer, például piridin, jelenlétében acilezűnk, miközben a hőmérsékletet -10 C° és 50 C° között tartjuk. Mindkét helyzet egyidejű acilezésére szigorúbb körülmények között dolgozhatunk, vagyis erősen savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav vagy perklórsav jelenlétében. Ilyen katalizátor használata esetén az említett acilezőszerek kiegészítésére enolacilátokat, előnyösen valamely izopropilalkohol-észtert, például izopropilacetátot adhatunk a keverékhez. Egy acetilcsoportnak a 17|3-helyzetben való bevitelére azonban ecetsavanhidrid is alkalmasnak bizonyult kalciumhidrid jelenlétében. A c) eljárásváltozatban metilezőszerként például egy metilhalogenidet, előnyösen metiljodidot hasz-5 nálunk. Ezt célszerűen feleslegben alkalmazzuk, például az In általános képletű anion egyenértékű mennyiségére számítva 1—50 egyenértéknyi halogenidet. Az In általános képletű aniont tartalmazó vegyülethez úgy juthatunk, hogy egy' megfelelő Ip 10 általános képletű vegyületet erős bázissal, például nátrium- vagy káliumamiddal cseppfolyós ammóniában vagy metillitiummal dietiléterben kezelünk. A reakciós —30 és +30 C° között, az Ip általános képletű vegyület egyenértéknyi mennyiségére 15 számítva 1,0-1,2 egyenértéknyi erős bázissal hajtható végre. Az I általános képletű vegyületek ismert módon különíthetők el a reakciókeverékből. Az V általános képletű vegyületek egy III 2Q általános képletű vegyületnek — ebben a képletben Rí 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoportot jelent, Z az V általános képletű vegyületre megadott jelentésű, és Rio es R"o a fenti jelentésűek - -20 C° és +30 C° közötti hőmérsékleten iners szerves oldó-25 szerben, például acetonban egy VI általános képletű vegyülettel való reagáltatásával állíthatók elő. Sem a hőmérséklet, sem az oldószer nem kritikus. A III általános képletű vegyületekhez úgy 30 juthatunk, hogy egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben R! 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoportot jelent, és Z az V általános képletű vegyületekre megadott jelentésű - egy IV általános képletű vegyülettel — ebben a képletben X 35 jelentése litium-, nátrium-, káliumatom, -MgBr-ion, -MgJ-ion, Al vagy Zn és R , 3 2 R io « Kio a fenti jelentésűek - reagáltatunk, és a reakció-40 terméket hidrolizáljuk. A reakció iners szerves oldószerben -30 C° és +100 C° között, előnyösen -20 C° és +50 C° között hajtható végre. A hidrolízist ismert módon, semleges vagy bázisos vizes közegben, például 45 vízben vagy telített ammóniumkloríd-oldatban végezhetjük. A,reakcióban alkalmazott odlószer a IV általános képletű vegyület fémkomponensétől függ. Ha X -MgBr- vagy -Mgj-iont vagy litiumatomot jelent, akkor dietilétert vagy tetrahidrofuránt 50 használhatunk. Ha X nátriumatomot jelent, akkor cseppfolyós ammónia és dietiléter vagy tetrahidro furán elegye, dioxán, piridon vagy dioxán és piridin elegye használható oldószerként. Sem a hőmérséklet, sem a nyomás nem kritikus. 55 Az ismertetett eljárásban kiindulási anyagokként használt II általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy az irodalomban közölt eljárások szerint állíthatók elő. Ugyancsak ismertek a IV és VI általános képletű vegyületek. 60 AZ típusú szerkezetek karbonil- vagy hidroxilcsoportjainak megvédésére az irodalomban ismertetett eljárások alkalmasak. Vö. például J. F. W. Keana: „The protection of Carbonyl and Hydroxyl Groups" [1. fejezet a „Steroid Reactions. An 65 Outline for Organic Chemists" (Carl Djerassi, 2
