164115. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnánsorba tartozó 21-alkoholok salétromsav-észtereinek előállítására
1641 3 ban alkalmazott szteroidvegyületek, mint például a triamcinolon, triamcinolon-acetonid, dexametazon előállításánál, de emellett értékes farmakológiai tulajdonságokkal is rendelkeznek. Találmányunk tárgya eljárás az (I) általános 5 képletű pregnánsorba tartozó új 21-salétromsavészterek előállítására - e képletben C^-C^, C9-Cu, Ci6—C17, Hlg, Rt , R 2 , R 3 , R 4 és R s jelentése az előbbiekkel megegyezik - azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 21-alkoholt - e 10 képletben C,-C2, C 9 -C M , C 16 -C 17 , Hlg, R,, R4 és R5 jelentése a fentiekkel megegyezik és R 2 hidrogénatomot, a-metilcsoportot vagy a-hidroxicsoportot, R3 a-hidroxicsoportot jelent - salétromsavval észterezzük, majd kívánt esetben valamely 15 így nyert (I) általános képletű, pregnánsorba tartozó 21-salétromsavésztert - e képletben a helyettesítők jelentése a fentiekkel megegyezik -más, az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületté alakítunk, majd a salétromsavésztert 20 kinyerjük. A 21-salétromsavésztereket például úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű 21-alkoholokát oldószerben tömény salétromsav és ecetsavanhidrid elegyével észterifikáljuk, oly módon, hogy a 25 lehűtött salétromsav-ecetsavanhidrid-elegyhez adagoljuk a szteroidot tartalmazó oldatot. A kiindulási anyagtól függően 1 mól szteroid-21-alkoholt célszerűen 4-6 mól tömény salétromsavat és 5-10 mól ecetsavanhidridet tartalmazó eleggyel reagálta- 30 tunk. Ha az észterifikálás befejeződött, az elegyet vízre öntjük, a szerves fázist semlegesre mossuk és oldószer-mentesítjük. A visszamaradó salétromsavésztert oldószeres kezeléssel és/vagy kristályosítással tisztítjuk. Az észterképzéshez oldószerként főként 35 halogénezett szénhidrogéneket használunk. A reakció hőfoka általában 0 C° körüli, az alkalmazott salétromsav-ecetsavanhidridelegy aránya és mennyisége a kiindulási 21-alkoholtól függ. A reakció vékonyrétegkromatogramon jól követ- 40 hető és így a reakció végpontja pontosan megállapítható. A fenti módon kapott 21-salétromsavészterek halványsárgás vagy zöldes színűek. Nyers állapotban 85-95%K>S termeléssel kaphatók. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint egy- 45 ségesek, az analitikai vizsgálatok szerint 90%-osnál tisztábbak. Ezen eljárásunk az észterezésre használt salétromsav-ecetsavanhidrid már említett moláris mennyiségének kétszeresére való növelésével, alkalmas 50 salétromsav-diészterek előállítására is. Ha például olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk I I ki, amelyben a C16-C 17 R 2 -C 16 -—Cj 7 OH I I 55 csoportot és R2 hidrogénatomot vagy a-metilcsoportot jelent, úgy 17,21-salétromsav-diésztereket, ha pedig a C16 —C 17 — C 16 — C 17 — csoportot | i 60 OH OH jelent, úgy 16,21-salétromsav-diésztereket_kapunk. Például a pregna-l,4,9(ll)-trién-16a,17a,21-triol-3,20-dionból kiindulva a 16a,21-salétromsavdiésztert kapjuk. 65 Valamely (I) általános képletű 21-salétromsavésztert ismert módon tovább reagáltatva átalakíthatunk más új (I) általános képletű vegyületté. Ha például egy, a 9—11 szénatomok között kettőskötést tartalmazó vegyületet - az (I) általános képletben ezesetben C9 —Cu jelentése C 9 =Ci 1 csoport — l,3-dibróm-5,5-dimetii-hidantoinnal reagáltatunk, a 9a-bróm-l lß-hidroxi-szarmazekot — az (I) általános képletben ekkor C9—Cu jelentése C9 —C!! csoport — kapjuk. E brómhidrin 1 I Br OH tovább alakítható például ismert módon történő halogén-hidrogénsav-elvonással epoxiddá, mely vegyületnél az (I) általános képletben C9-C u jelentése „C9 —Ci 1 csoport. V x 0 Ezen epoxidok fontos kiindulási anyagai a gyógyászatban igen elterjedten használt 9a-fluór-vegyületeknek, mint például a már említett triamcinolon-acetonidnak. Az (I) általános képlettel jellemezhető pregnánsorbeli 21-salétromsavészterek az előzetes farmakológiai vizsgálatok szerint gyulladásgátló, antiallergiás, kardiotropikus hatást mutatnak. Ertágító hatás is kimutatható egyes vegyületeknél, például a 9a-fluor-1 Iß, 16a,17a,21 -tetrahidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-16a,21-salétromsavdiészter 4,5 mg/kg-os adagban 40%-os, a 9a-fluor-llß,16a,17a,21-tetrahidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-16a,17a-acetonid-21-salétromsavészter 1,5 mg/kg-os adagban -47%-os, vagy ennek 9a-bróm analógja 4,0 mg/kg-os adagban 45%-os gyulladáscsökkentő hatást mutat. A gyulladáscsökkentő hatást patkányokon vatta-granuloma teszten mérték, teszten mérték. A II. általános képletű kiindulási vegyületek ismert gyógyszerek, illetve azok ismert intermedierjei [pl. triamcinolon-acetonid, Reichstein-S, prednizolon (Negwer 1967: 3155, 246 N, 2838), stb.]. A találmány szerinti eljárás részleteit az alábbi kiviteli példák szemléltetik: 1. példa: 15,7 ml (23,59 g: 0,36 gmól) tömény salétromsavhoz (fajsúly min 1,50) keverés és külső hűtés közben -10 C°-on 56,50 ml (61,26 g: 0,6 gmól) ecetsavanhidridet csepegtetünk. A hőmérsékletet —10 C°-on tartjuk és 354 ml kloroformban oldott 23,59 g (0,06 gmól) 16a,17a,21-trihidroxi-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dion-16,17-acetonidot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 1500 ml jeges vízre öntjük. Elválasztás után a vizes fázist kétszer 250 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos részeket semlegesre mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal 2
