164087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epoxietilfoszfonsav sók diasztereomerjeinek és optikailag aktív enantiomerjeinek elkülönítésére
164087 sók a szabad savak előállítási eljárásában használhatók fel kiindulási anyagként vagy egyéb sók előállítására alkalmazhatólk. A találmány értelmében az R H,C— CV O OH OH R 0 I •. OH H2 C—C —P \/ 0 \ OH 10 I általános képletű epoxietilfoszfonsavsók - ahol R hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, X valamely adott esetben optikailag 15 aktív printer, szekunder vagy tercier amint jelent és n értéke 1 vagy 2, és a vegyület (-) konfigurációjú, ha R hidrogénatomot jelent és (+), ha R alkilcsoportot képvisel - diasztereomerjeit vagy optikaiag aktív enantíomerjeit különítjük el 20 oly módon, hogy valamely II általános képletű 25 epoxietilfoszfonsav — ahol R jelentése a fenti — enantiomerjeinek elegyét valamely optikailag aktív nitrogéntartalmú bázissal reagáltatjuk, a kapott 30 diasztereomer sópárt elválasztjuk, és a megfelelő diasztereomer sót elkülönítjük, a diasztereomer sópárt kívánt esetben megbontjuk és az optikailag aktív vegyületet elkülönitjük és amin-sóvá alakítjuk. A kiindulási anyagként alkalmazott vegyület 35 sókat az alábbi módon állíthatjuk elő. Kiindulási anyagként vinilfoszfonsavat alkalmazunk, amelyet a Journal Org. Ghem. 1963, 2975-2978. oldal irodalmi helyen ismertetett módon állíthatunk elő. Az (l-metilvinil)-foszfonsa- 40 vat az Izv. Akad. Nauk. SSSR, Otd. Khim. Nauk., 1963, 675—683. oldalán ismertetett eljárással kaphatjuk. Az 1-R-vinilfoszfonsavakat vagy azok sóit (l-R-epóxietil)-foszfonsavakká vagy azok sóivá 45 epoxidálhatjuk, amelyeket azután a diasztereomer sók előállítása céljából valamely optikailag aktív aminnal hozunk reakcióba. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a gram-pozitív és gram-pozitív és 50 gram-negatív patogén baktériumok, például Salmonella schottmuelleri és Bacillus subitlis növekedését gátolják. így a találmány szerinti eljárással előállítható foszfonsav-származékokat fertőtlenítőszerként használhatjuk gyógyászati felszerelések 55 fertőtlenítésére, valamint ipari bevonóanyagokban. Ezenkívül bizonyos mikroorganizmusok mikroorganizmus-keverékekből történő leválasztására is alkalmazhatók, valamint emberi és állati bakteriális fertőzések kezelésére. 60 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket antibiotikumokként adagolhatjuk orálisan, például kapszulák, tabletták, oldatok vagy szuszpenziók alakjában. Ezeket a készítményeket gyógyászatílag elfogadható hordozóanyagok, így 65 hktóz, cukor vagy cellulóz, szemcsézőanyagok, konzerválószerek, kötőanyagok, ízesítőanyagok vagy bevonóanyagok alkalmazásával állíthatjuk elő. Ezenkívül steril hordozóanyaggal készített injekció alakjában is beadhatjuk őket parenterálisan. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket mint antibiotikumokat körülbelül napi 1-8 g adagban adjuk be intravénásán, Helyileg 1-16 mg/ml mennyiségben alkalmazzuk kenőcs alakjában. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságait az alábbi kísérletei eredményekkel szemléltetjük. Meghatároztuk a (±)-epoxietilfoszfonsav és (±)-(l-metilepoxietil)-foszfonsav antibakteriális aktivitását, a kísérlethez mindkét vegyületet a mono-(diciklohexilamin)-só alakjában használtuk fel. A kísérletet a Science 166. kötet (1969) 122. oldalán ismertetett módon folytatjuk le. Teszt-organizmusként Salmonella schottmuelleri 3010-t és kísérleti állatként egereket használtunk. A kapott értékekből kiszámítottuk azt az egyszeri adagot (jug, orálisan), amely a megfertőzött egerek 50%-ának megvédéséhez szükséges (ED50). A vegyületeket, amint már említettük, mono(diciklohexilamin)-só alakjában alkalmaztuk. Terápiás alkalmazáskor azonban a dinátrium- vagy dikalciumsót is adagolhatjuk. Ezért kiszámítottuk azt a dinátriumsó mennyiséget, amely a mono-(diciklohexilamin)-só ED50 -adagjának megfelel. Az így kapott súlymennyiséget 2-vel osztottuk, mert bebizonyosodott, hogy in vitro az epoxietilfoszfonsav összaktivitása a (-)-enantiomer esetében és az (l-metüepoxietü)-foszfonsav összaktivitása a (+)-enantiomer esetén jelentkezik. Az alábbi táblázatban megadjuk a vegyületek hatékonyságát a Chlorocid és Tetracyclin hatásával összehasonlítva. Vegyület száma Vegyület neve ED 50 1 (-)-epoxietilfoszfonsav-dinátriumsó 2 (+)-l-metilepoxietilfoszfon sav-dinátriumsó 3 Chlorocid 4 Tetracyclin 275 135 275 690 Amint a táblázatból is kitűnik, az 1. számú vegyület hatásosabb, mint a Tetracyclin, a 2. számú vegyület pedig hatásosabb, mint a Tetracyclin és a Chlorocid. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa: 0,0085 mól racém (l-metilepoxietil)-foszfonsavat 50 ml metanolban .1 egyenérték (-)-kinin 20 ml metanollal készített oldatával kezelünk. Az oldatot 10 ml térfogatra betöményítjük és szobahőmérsékleten állni hagyjuk, eközben a kininsó kikristályosodik. A kristályokat leszűrjük és metanolból 2
