164087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epoxietilfoszfonsav sók diasztereomerjeinek és optikailag aktív enantiomerjeinek elkülönítésére

5 164087 6 átkristályosítjuk. így 0,793 g kininsót kapunk, amelynek olvadáspontja 149-153 C°. Az anyalúgot betöményítjűk és etilacetáttal összekeverjük, ekkor egy további kristályos sót (0,45 g) kapunk, amelynek olvadáspontja 191-195 C°. A 191-195 Cc

olvadáspontú kristályos só 0,40g-ját 20 ml vízben feloldjuk, nátriumhidroxiddal kezeljük, majd metilénkloridot adunk hozzá. A foszfonsavnátriumsó OCc

hőmérsékletre hűtött vizes oldatát szulfonált polisztiro-alapú, H*-ciklusú kationcserélővel l-es pH-értékre állítjuk be. Ezután a gyantát kiszűrjük, a szűrletet diciklohexilaminnal kezeljük, amíg az elegy pH-ja körülbelül a 6-os értéket el nem éri. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és metanolból 0,076 g (+)-(1 -metilepoxietU)-foszfonsav-mono-diciklohexilaminsót kristályosítunk ki, amelynek olvadáspontja 189-199 C°, [a]5S5

mju = + 6,59° (c = 3,8, metanolban). 2. példa: 0,11 mól racém epoxietilfoszfonsav 300 ml vizes metanollal készített és —5 C°-ra hűtött oldatához 13,3 g (0,11 mól) D-(+)-a-fenetilamint adunk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 300 ml metanolban felvesszük, forrásig melegítjük és az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. Az elegyhez 100 ml etilacetátot adunk, így ragadós szilárd anyag válik le, amelyet kiszűrünk. A szűrlethez további 100 ml etilacetátot adunk és az elegyet felforraljuk, majd lehűtjük és kristályosodni hagyjuk. A kristályos anyagot leszűrjük és az anyalúgból betöményítés után egy második kristályfrakciót nyerünk ki. A két kristályfrakciót egyesítjük és metanol-etilacetát elegyből átkristályosítjuk, így három kristályfrakciót kapunk, amelyeknek olvadáspontja 156-161(7 (0,700 g), 156-168 G° (1,55 g) és 157-162 C° (1,2 g). A második és harmadik frakciót egyesítjük és metanolból átkristályosítjuk, így 166-169 C° olvadáspontú kristályokat kapunk (1,00 g). Ezeket a kristályokat acetonnal mossuk, ezután az olvadáspontjuk 168-170 C°. Az acetonnal mosott kristályok 0,300 g-ját 10 ml, OC°-ra hűtött metanolban feloldjuk és az oldat pH-ját szulfonált polizstirol alapú, H+

-ciklusú kationcserélővel 1 alá beállítjuk. A gyantát ezután szűréssel eltávolítjuk és a szűrlethez 0,223 g diciklohexilamint adunk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson 2 ml végtérfogatig lepároljuk, 4 ml acetont adunk a maradékhoz és az elegyet felforraljuk, majd lehűlni hagyjuk. Lehűléskor a termék kikristályosodik, így 0,175 g (-)-epoxietilfoszfonsav- diciklohexilaminsót kapunk, 10 15 amelynek olvadáspontja 183-191 C°, [a]lf,s

mju = -15,4° (c = 5, metanolban). A D-(+)-a-fenetilaminsó kristályosításakor kapott anyalúgot betöményítjűk, ekkor gyantaszerű anyag keletkezik, ezt metanolban feloldjuk, -5C°-r hűtjük és az oldat pH-ját szulfonált polisztirol alapú, Ff-ciklusú kationcserélővel 1 alá beállítjuk. Ezután a gyantát szűréssel eltávolítjuk és a szűrlet pH-ját L-(-)-a-fenetilaminnal 6 alá állítjuk be. A metanolt csökkentett nyomáson kis végtérfogat eléréséig lepároljuk, a maradékhoz etilacetátot adunk és az oldatot OC°-on kristályosodni hagyjuk. A kapott kristályokat metanol-etilacetát elegyből kétszer átkristályosítjuk, így 0,32 g (+)-epoxietilfoszfonsav-L-(—)-a-fenetilaminsót kapunk, amelynek olvadáspontja 168-170 C°. 40 Szabadalmi igénypontok: 20 25 1. Eljárás az R O t/0H H2

C —C —P-. V °

H I általános képletű epoxietilfoszfonsavsók -30 ahol R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, X valamely adott esetben optikailag aktív primer, szekunder vagy tercier amint képvisel és n értéke 1 vagy 2 és a vegyület (—) konfigurációjú, R hidrogénatomot jelent és (+) 35 konfigurációjú, ha R alkilcsoportot képvisel -diasztereomerjeinek vagy optikailag aktív enantiomerjeinek elkülönítésére azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű O OH HoC C" * v V °

H epoxietilfoszfonsav — ahol R jelentése a fenti — 45 enantiomerjeinek elegyét valamely optikailag aktív nitrogéntartalmú bázissal reagáltatjuk, a kapott diasztereomer sópárt elválasztjuk és a megfelelő diasztereomer sót elkülönítjük, a diasztereomer sópárt kívánt esetben megbontjuk, az optikailag 50 aktív együletet elkülönítjük és amin-sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal 55 jellemezve, hogy valamely I általános képletű vegyületet - ahol R, X és n az 1. igénypontban megadott jelentésű — a gyógyszerkészítésben szokásos módon hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítjük. A kiadáséit felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 756059-Zrínyi Nyomda