164086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epoxietilfoszfonsav-aminsók előállítására
3 164086 4 A fenti I általános képletű új epoxietilfoszfonsavsókat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely piás alkalmazáskor azonban a dinátrium- vagy dikalciumsót is adagolhatjuk. Az alábbi táblázatban ezért a megfelelő súlymennyiségeket a dinátrium-sórá vonatkoztatva adjuk meg. R 0 H2 C-C—P v II Vegyület száma Vegyület neve ED 50 -OH 10 II általános képletű vinilfoszfonsavat — ahol R a fenti jelentésű — valamely epoxidálószerrel reagáltatunk és a kapott vegyületet valamely aminnal hozzuk reakcióba. Epoxidálószerként például valamely peroxi-ve- 15 gyületet vagy levegőt alkalmazhatunk katalizátor jelenlétében és bázisos puffert alkalmazva. A kiindulási anyagként alkalmazott vinilfoszfonsavakat ismert módcn állíthatjuk elő (Journal Org. Chem. 1963, 2975-2978). Az (l-metilvinil)-fosz- 20 fonsavat az Izv. Akad., Nauk. SSSR, Otd. Khim. Nauk, 1963, 675-683. irodalmi helyen leírt módon állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállítható epoxietilfoszfonsavsók a gram-pozitív és gram-nega- 25 tív patogén baktériumok, például a Salmonella schottmuelleri és Bacillus subtilis növekedését gátolják. így a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket fertőtlenítőszerként használhatjuk gyógyászati felszerelések fertőtlenítésére, 30 valamint ipari bevonóanyagokban. Ezenkívül bizonyos mikroorganizmusok mikroorganizmus-keverékekből történő leválasztására is alkalmazhatók, valamint emberi és állati bakteriális fertőzések kezelésére. 35 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket antibiotikumokként adagolhatjuk orálisan, például kapszulák, tabletták, oldatok vagy szuszpenziók alakjában. Ezeket a készítményeket gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok, így 40 laktóz, cukor vagy cellulóz, szemcsézőanyagok, konzerválószerek, kötőanyagok, izesítőanyagok vagy bevonóanyagok alkalmazásával állíthatjuk elő. Ezenkívül steril hordozóanyaggal készített injekció alakjában is beadhatjuk őket parenterálisan. 45 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket napi körülbelül 1-12 g adagban adjuk be intravénásán. Helyileg 1-25 mg/ml mennyiségben alkalmazzuk kenőcs alakjában. A találmány szerinti eljárással előállítható 50 vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságait az alábbi kísérleti eredményekkel szemléltetjük. Meghatároztuk a (±)-epoxietilfoszfonsav és (±)-(l-metilepoxietil)-foszfonsav antibakteriális aktivitását, a kísérlethez mindkét vegyületet a 55 mono-(diciklohexilamin)-só alakjában használtuk fel. A kísérletet a Science, 166. kötet (1969). 122. oldalán ismertetett módon folytattuk le. Teszt-organizmusként Salmonella schottmuelleri 3010-t és kísérleti állatként egereket használtuk. 60 A kapott értékekből kiszámítottuk azt az egyszeri adagot (fig, orálisan), amely a megfertőzött egerek 50%-ának megvédéséhez szükséges (ED50). A vegyületeket, amint már említettük, mono-(diciklohexilamin)-só alakjában alkalmaztuk. Terá- 6S 1 (±)-epoxietilfoszfonsav-dinátriumsó 550 2 (±)-1 -metilepoxietilfoszfonsav-dinátriumsó 269 3 Chlorocid 275 4 Tetracyclin 690 Amint a táblázatból is kitűnik, az 1. számú vegyület hatásosabb, mint a Tetracyclin, a 2. számú vegyület pedig hatásosabb, mint a Tetracyclin és a Chlorocid. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa: 4,4 g vinilfoszfonsav 25 ml vízzel készített oldatát keverjük és gőzfürdőn 55 C°-ra melegítjük, eközben pH-ját tömény ammóniumhidroxiddal 5,6-ra állítjuk be. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 400 mg nátriumvolframátot, majd cseppenként 4,2 ml 30%-os hidrogénperoxid-oldatot. Az adagolás befejezése után további 4,2 ml 30%-os hidrogénperoxid-oldatot adunk az elegyhez, majd 1,5 órán keresztül 50—55 C°-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk, ekkor az epoxietilfoszfonsav ammóniumsóját kapjuk. A maradékot forró metanolban feloldjuk, a kevés oldhatatlan anyagot leszűrjük és keverés közben hozzáadunk 8 ml diciklohexilamint. Ezután az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot aceton-metanol elegyből átkristályosítjuk és vákuumban szárítjuk. így 6,5 g epoxietilfoszfonsav-diciklohexilaminsót kapunk, amelynek olvadáspontja 183-184 C°. 2. példa: 5 g (l-metilvinil)-foszfonsavat feloldunk 25 ml vízben és cseppenként hozzáadunk annyi tömény ammóniumhidroxidot, hogy az elegy pH-értéke 5,8 legyen. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 400 mg nátriumvolframátot és az elegyet keverjük és gőzfürdőn 53 C°-ra melegítjük. Cseppenként hozzáadunk 4,2 ml 30%-os hidrogénperoxid-oldatot, eközben a hőmérséklet 68 C°-ra emelkedik. Néhány perc múlva további 4,2 ml 30%-os hidrogénperoxid-oldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet keverés közben egy órán át 57 C°-on melegítjük. Ezután az elegyet éjszakán át fogyasztva szárítjuk, ekkor az (l-metilepoxietil)-foszfonsav ammóniumsója keletkezik. Az ammóniumsót forró metanolban feloldjuk, a kevés oldhatat-2
