164067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo [2,1-b] tiazol és a megfelelő 6-aminofenil-származék előállítására

11 164067 12 pároljuk. A maradékot 5 ml izopropanolból kristályosítjuk és a kristályokat egymás után 2 ml izopropanollal és 5 ml éterrel mossuk, majd 50 C°-on szárítjuk. A kapott tetramizol-p-toluolszulfonát 159-160 C°-on olvad. Kitermelés: 41%. 12. példa: 68 ml kénsavat erőteljes keverés és hűtés közben 29 ml acetonitrilhez csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 15 C° alatt tartjuk. A sav teljes mennyiségének hozzáadása után az elegyhez kis részletekben állandó keverés közben 45,25 g N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-etanolamint adunk, miközben a hőmérsékletet 20 C° alatt tartjuk. A reakcióelegyet 4 órán át 20-25 C°-on keverjük, majd 450 ml víz és 50 ml toluol elegyébe öntjük. Az oldatból toluol, acetonitril és víz azeotrop elegyét desztilláljuk le, míg a gőzhőmérséklet a 100 C°-ot el nem éri. A desztillációt ekkor abbahagyjuk és az oldatot 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldaton nitrogént vezetünk át, miközben 60 C° alá hűtjük és a pH-t 18 n nátrium-hidroklorid-oldattal 12-re állítjuk be. A hőmérsékletet 35 C°-ra állítjuk be és 150 ml metilénkloridot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes oldatot 3 X 50 ml metilénkloriddal extraháljuk, miközben a hőmérsékletet nitrogén-atmoszférában 35 C°-on tartjuk. Az egyesített metilénkloridos extraktokat azeotropos desztillációval szárítjuk: összesen 150 ml metilénkloridot desztillálunk le. Az ily módon kapott N-(2-amino-2-feniletil)-etanolamin-oldatot sósavgázzal félig semlegesítjük, majd 30 perc alatt keverés közben 25—30 C°-on 20 ml tionilklorid és 50 ml metilénklorid elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 16 órán át 20-25 C°-on keverjük, az elegy N-(2-amino-2-feniletil)-2-klóretilamint tartalmaz. Ezután 15,2 g tiokarbamid és 300 ml víz oldatát adjuk hozzá. A metilénkloridot elválasztjuk és elöntjük és az oldatot nitrogén-atmoszférában 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A közbenső termékként képződő 2-imino-3-(2-amino-2-feniletii)-tiazolidinnek tetramizolhoz vezető ciklizációjának teljessé-tétele céljából az oldat pH-ját 18 n nátriumhidroxid-oldattal 3,5—4,0 értékre állítjuk be, az oldatot nitrogén-atmoszférában további 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldat pH-ját 18 n nátriumhidroxid-oldattal 11-12 értékre állítjuk be, az oldatot előbb 100 ml, majd 50 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített extraktokat nátriumszulfát felett szárítjuk, 2,5 g aktív szenet adunk hozzá, szűrjük és a szűrőn levő szilárd anyagot 25 ml toluollal mossuk. A szűrletekkel egyesített mosóvizekhez 35 ml izopropanolt adunk és az oldaton sósavgázt vezetünk át, míg a pH 2—3-ra csökken. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, a kiváló szilárd anyagot leszűrjük, 25 ml izopropanollal mossuk és 50 C°-on szárítjuk. A kapott termék a tetramizol-hidroklorid. Kitermelés: 52%. A termék mintája etanolos kristályosítás után 258-260 C°-on olvad. 13. példa: 2,715 g N-(2-amino-2-feniletil)-2-klóretilamin-dihidrokloridot 15 ml vízben oldunk és 0,97 g 5 káliumtiocianátot adunk hozzá. Az oldatot 16 órán át 80 C°-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 18 n nátriumhidroxid-oldattal pH = 11 értékre lúgosítjuk és 2 X 20 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktokat nátriumszul-10 fát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrlet pH-ját 3 n izopropanolos sósavval 2-re állítjuk be. Az oldatot a kristályosodás teljessé válásáig félretesszük, majd a kristályokat leszűrjük, egymás után 5 ml izopropanollal és 10 ml acetonnal mossuk és 50 15 C°-on szárítjuk. A kapott termék a nyers tetramizol-hidroklorid. Kitermelés: 64%. A termék mintája etanolos kristályosítás után 258—260 C°-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált amino-szárma-20 zékot a következőképpen állíthatjuk elő: Nyers N-(2-amino-2-feniletil)-etanolamint (a 12. példa szerinti eljárással előállított termék, melyet oly módon izolálunk, hogy a metilénkloridos extraktot 15 Hgmm nyomáson szárazra pároljuk: 25 88,7 g terméket tartalmaz) 450 ml etilénkloridban oldunk. Az oldatot erős keverés közben sósavgázzal telítjük és félóra alatt 50 C°-on 58,6 ml tionilkloridot csepegtetünk hozzá. A hőmérsékletet 2 órán át 70 C°-ra emeljük, majd 60 ml 30 izopropanolt csepegtetünk be. A reakcióelegyet 25 C°-ra hagyjuk hűlni, majd a kiváló kristályos anyagot szűrjük, egymás után 50 ml etiléndikloriddal és 50 ml acetonnal mossuk és 70 C°-on szárítjuk. A kapott termék az N-(2-amino-2-fenil-35 etil)-2-klór-etilamin-dihidroklorid. A termék mintája 1:1 térfogatarányú metanol-etanol elegyből való kristályosítás után 194—196 C°-on olvad (zárt csőben). 14. példa: 0,5 g 2-fenilimino-3-(2-amino-2-feniletil)-tiazolidin-dihidrokloridot 5 ml vízben oldunk és az 45 oldatot 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 25 C°-ra hűtjük, 2 n nátriumhidroxid-oldattal pH = 11 értékre lúgosítjuk és 5 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktot 15 Hgmm-es vákuumban szárazra 50 pároljuk, a maradékot 5 ml izopropanolban oldjuk és a pH-t 3 n izopropanolos sósav hozzáadásával 2-re állítjuk be. A kiváló terméket szűrjük, 5 ml acetonnal mossuk és 50 C°-on szárítjuk. A kapott tetramizol-hidroklorid 257-259 C°-on olvad. Kiter-55 melés: 37%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 5,43 g N-(2-ammo-2-feniletü)-2-Wóretüamin-dihidrokloridot 10 ml víz és 20 ml etanol elegyében 60 oldunk és 2,7 g fenil-izotiocianátnak 10 ml etanollal képezett oldatát adjuk hozzá. Az oldat pH-ját 2 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 5,5-re állítjuk be és 4 órán át ezen az értéken tartjuk. Az oldatot tömény sósavval pH = 1 értékre 65 savanyítjuk és 15 Hgmm-es vákuumban szárazra 6