164067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo [2,1-b] tiazol és a megfelelő 6-aminofenil-származék előállítására

5 164067 6 nyomáson szárazra pároljuk. A kristályos szilárd maradékot 20 ml etanolban oldjuk és az oldatot 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, a kapott elegyet szűrjük, a kristályos maradékot 20 ml etanollal mossuk és 50 C°-on szárítjuk. A kapott 3-(2-amino-2-fenil-etil)-2-imino-tiazolidin-dihidroklorid 202-205 C°-on olvad. AC kiindulási anyagként felhasznált tiadozilinszármazékot a következőképpen állíthatjuk elő: 3,02 g N-(2-acetilamino-2-fenil-etil)-etanolamin-0-szulfátnak 10 ml vízzel képezett oldatát 70 C°-on 1,2 g nátriumhidroxid és 10 ml víz oldatához adjuk. Az oldatot 30 percen át visszafolyató hűtő alklamazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és 2 X 20 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és 30 C°-on vákuumban bepároljuk. A fehér szilárd maradékot etilacetátból kristályosítjuk. \ kapott N-(2-acetilamino-2-fenil-etil)-aziridin 114-116 C°-on olvad. 0,51 g fenti aziridin-vegyületet keverés közben 3,228 g tiokarbamid, 0,14 ml 98 súly%-os kénsav ;s 3 ml víz oldatához adunk 20 C°-on. Az oldatot izobahőmérsékleten 10 percen át állni hagyjuk, majd gőzfürdőn 4 órán át melegítjük. Az oldatot ehűtjük, 18 n nátriumhidroxid-oldattal pH = 11 srtékre lúgosítjuk, majd 2 X 20 ml metilénkloriddal jxtraháljuk. Az egyesített extraktokat 30 C°-on rákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml benzolban oldjuk, a terméket 5 ml éterrel kicsapjuk, szűrjük, 5 ml éterrel mossuk és izobahőmérsékleten szárítjuk. A kapott 3-(2-acetilimino-2-fenil-etil)-2-imino-tiazolidin 136—138 C°-on alvad. 2. példa: 1,54 g 3-(2-amino-2-fenil-etil)-2-metilimino-tiazoidin-dihidrokloridot 10 ml vízben oldunk és az aldatot 22 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben a pH-t 2 n nátriumlidroxid-oldat időnkénti hozzáadásával 4+1 írtéken tartjuk. Az oldat pH-ját ezután 2 n íátriumhidroxid-oldattal 1 l-re állítjuk be, 2 X 20 ml metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített jxtraktokat nátriumszulfát felett szárítjuk és 30 C°-on 15 Hgmm-es vákuumban szárazra pároljuk. \ maradékot amennyire lehet 20 ml benzolban áldjuk, az elegyet szűrjük és a szűrlet pH-ját telített izopropanolos sósav hozzáadásával 2—3-ra ürítjük be. A kiváló fehér csapadékot szűrjük, 10 ni kloroformmal mossuk és levegőn szobahőmériékleten szárítjuk. A kapott tetramizol-hidroklorid 255-258 C°-on olvad. Kitermelés: 76%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítíatjuk elő: 3,53 g 2-metilimino-3-(2-fenilacetilamino-2-fenil;til)-tiazolidint 15 ml 5 n sósavban oldunk és az íldatot 9 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot 60 C°-on vákuumban izárazra pároljuk. A kristályos maradékot etanolból cristályosítjuk, egymás után 5 ml vízzel és 10 ml icetonnal mossuk, majd 80 C°-on szárítjuk. A kapott 3-(2-amino-2-fenil-etil)-2-metilimino-tiazolidin-dihidroklorid 195-198 C°-on olvad. A fenti terméket oly módon is előállíthajuk, hogy 3-(2-acetilamino-2-fenil-etil)-2-metilimino-tiazo-5 lidint a fent ismertetett módon hidrolizálunk. A kiindulási anyagként felhasznált tiazolidinszármazékot a következőképpen állíthatjuk elő: 7,56 g N-(2-fenilacetilamino-2-fenil-etil)-etanolamin-O-szulfátot 20 ml vízben szuszpendálunk és a 10 pH-t 2 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 9-re állítjuk be. Az oldathoz keverés közben 2 ml metilizocianátnak 10 ml metanollal képezett oldatát csepegtetjük és a keverést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. Az oldat pH-ját 18 n 15 nátriumhidroxid-oldattal 12-re állítjuk be, 2X25 ml metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített extraktokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és 30 C°-on 15 Hgmm-es vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot levegőn szobahőmér-20 sékleten szárítjuk. A kapott termék a 2-metilimino-3-(2-fenilacetilamino-2-fenil-etil)-tiazolidin. A termék mintáját benzol és petroléter (fp. 60—80 C°) elegyéből átkristályosítjuk. Op. 144—145 C°. A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük 25 el, hogy a fent említett fenilacetilamino-származék helyett ekvivalens mennyiségű N-(2-acetilamino-2-feniletil)-etanolamin-0-szulfátot alkalmazunk. A kapott termék a 3-(2-acetilamino-2-feniletil)-2-metilimino-tiazolidin. A termék mintáját benzol és 30 petroléter (fp. 80—100 C°) elegyéből kristályosítjuk. Op. 130-133 C°. 3. példa: 35 0,75 g 3-(2-amino-2-fenil-etil)-2-imino-tiazolidindihidrokloridot 4,0 ml vízben oldunk és az oldathoz 0,40 g nátriumnitritet adunk. Az oldatot a nátriumnitrit feloldódásáig keverjük és 0,20 ml 5 40 n sósavat adunk hozzá. A kapott oldat mintáit (kb. 5 /d) Merck GF 254 féle szilikagélből készített vékonyrétegkromatográfiás lemezekre visszük fel. A lemezeket 50 térfogatrész toluolból, 50 térfogatrész acetonból és 1,5 térfogatrész 45 ammóniumhidroxidból (fajsúly 0,880) álló oldószer-rendszerrel eluáljuk. A reakció-termékeket hiteles mintákkal való összehasonlítással azonosítjuk az Rf értékek és a lemezeknek 0,3 súly/tf%-os vizes klórplatinasava-oldat és 6 súly/tf%-os vizes 50 káliumjodid-oldat azonos mennyiségeinek elegyével való bepermetezésekor fellépő jellegzetes színreakciók alapján. A reakciótermék fentiek alapján tetramizol, 2-imino-3-sztiril-tiazolidin és 2-imino-3(2-hidroxi-2-fenil-etil)-tiazolidin kb. 1:1:2 arányú 55 keverékéből áll. Kitermelés: 25%. 4. példa: 60 0,50 g 3-(2-amino-2-fenil-etil)-2-metilimino-tiazolidin-dihidrobromidot 5 ml vízben oldunk és az oldatot 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot 15 Hgmm-es vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 20 ml 65 izopropanolt adunk, az elegyet visszafolyató hűtő 3