164067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo [2,1-b] tiazol és a megfelelő 6-aminofenil-származék előállítására
3 164067 4 csoportot képvisel, jelentése legfeljebb 10 szénatomos csoport (pl. fenil- vagy benzil-csoport). A gyűrűzárást többféleképpen elvégezhetjük. Eljárhatunk oly módon, hogy a kiindulási tiazolidin-vegyületet magasabb hőmérsékleten (pl. 80—150 C°-on, pl. visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben) és 8 alatti pH-értéken (előnyösen 2-4 pH értéken) vízzel reagáltatjuk. Másik változat szerint (ez csak akkor használható, ha R2 jelentése hidrogénatom) a kiindulási tiazolidin-vegyületet vízben salétromossavval reagáltatjuk: a reakciót előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezhetjük el. A salétromossavat a reakcióelegyben in situ is képezhetjük valamely nitrit (pl. alkálifémnitrit) és valamely sav (pl. szervetlen sav, mint pl. sósav) felhasználásával. Eljárhatunk oly módon, hogy a kiindulási anyagként felhasznált tiadiazolidin-vegyületet 200-300 C°-on, előnyösen 230-260 C°-on melegítjük. Eljárásunk ezen foganatosítási módja szerint a kiindulási anyagot önmagában vagy 200—300 C°-os hőmérsékleten stabil iners hígítószer jelenlétében melegíthetjük. Eljárhatunk oly módon is, hogy a kiindulási anyagot dipoláros aprotikus oldószerbe (pl. dimetilformamidban) 100-150 C°-on melegítjük. Feltételezésünk szerint a fent említett gyűrűzárás az A) reakciósémán feltüntetett reakciómechanizmus szerint játszódik le (kivéve a salétromossavat alkalmazó változat esetében). A (IV) általános képletű vegyületek átmeneti közbenső termékek, melyeket nem tudtunk izolálni. Az (V) általános képletű vegyületek viszonylag labilisak és könnyen oxidálódnak, e vegyületeket azonban izolálni tudtuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítását a B) reakció-sémán tüntetjük fel. A képletben R1 és R 2 jelentése az előzőkben megadott: R3 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 5 szénatomos alku-csoport (pl. metil-csoport) vagy legfeljebb 10 szénatomos aril- vagy aralkil-csoport (pl. fenil- vagy benzil-csoport): X jelentése klóratom, brómatom vagy hidroxil-csoport és Y jelentése klóratom, brómatom vagy hidrogénszulfátgyök (-OSO3H). A (II) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik (mely képletben R1 és R 2 jelentése az előzőkben megadott) továbbá oly módon állíthatók elő, hogy valamely (XVI) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 és Y jelentése a fent megadott) vagy annak valamely savaddíciós sóját tiokarbamiddal vagy valamely R2 NCS általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2 jelentése az előzőkben megadott). Az eljárást előnyösen víz jelenlétében végezhetjük el. A reakcióelegy adott esetben legfeljebb 5 szénatomos alkanolt (pl. etanolt) is tartalmazhat. Amennyiben kéntartalmú reakció-komponensként tiokarbamidot alkalmazunk, a reakciót 80-120 C°-on (pl. visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben) és pH = 0—5 intervallumban végezzük el: a kívánt pH-értéket oly módon biztosíthatjuk, hogy a reakcióelegyhez megfelelő mennyiségű szervetlen vagy szerves savat (pl. kénsavat, sósavat, vagy p-toluolszulfonsavat) adunk. Amennyiben kéntartalmú reakció-komponensként R2 NCS általános képletű vegyületet alkalmazunk, a reakciót bázikustól enyhén savasig terjedő pH-értéken (azaz pH = 6-11) hajthatjuk végre. R2 5 helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási anyag (azaz R2 NCS = tiociánsav) esetében megfelelő sókat (azaz tiocianátokat, pl. ammóniumtiocianátot vagy alkálifémtiocianátokat, mint pl. nátrium- vagy káliumtiocianátot) alkalmazhatunk és pH = 0-5 10 intervallumban dolgozhatunk. A (XVI) általános képletű vegyületek előállítását a C) reakciósémában mutatjuk be és a példákban részletesen ismertetjük. A (VIII) általános képletű vegyületek és 15 savaddíciós sóik új anyagok (mely képletben R1 , R3 és Y jelentése az előzőkben megadott). A (VIII) általános képletű vegyületek előnyös képviselői a következő származékok: N-(2-acetilamino-2-fenil-etil)-etanolamin-0-szulfát és az analóg 2-fenil-20 acetil-amino- és 2-benzoilamino-származékok és az N-(2-acetilamino-2-fenil-etil)-2-klór-etilamin. A (VIII) általános képletű vegyületek (mely képletben R1, R 3 és Y jelentése az előzőkben megadott) és savaddíciós sóik oly módon állíthatók 25 elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 és X jelentése az előzőkben megadott) vagy annak valamely savaddíciós sóját valamely R3CN általános képletű vegyülettel (mely képletben R3 jelentése az 30 előzőkben megadott) reagáltatjuk tömény kénsav jelenlétében -20 C° és 60 C°, előnyösen -10 C° és 25 C° közötti hőmérsékleten. Amennyiben R3 jelentése hidrogénatom, a megfelelő sókat (pl. ammóniumcianidot vagy alkálifémcianidokat, mint 35 pl. nátrium- vagy káliumcianidot) alkalmazhatjuk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 1 g 3-(2-amino-2-fenil-etil)-2-imino-tiazolidin-dihidrokloridot 10 ml vízben oldunk és az oldatot 45 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot 2 n nátriumhidroxid-oldattal pH = 11 értékre lúgosítjuk, 2 X 20 ml metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített extraktokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vá-50 kuumban 30 C°-on bepároljuk. A maradékot, amennyire lehet, 20 ml benzolban oldjuk, az elegyet szűrjük, és a szűrlethez addig adunk telített izopropanolos sósavat, míg a pH 2-es értéket elér. A kiváló fehér csapadékot leszűrjük, egymás után 55 5 ml benzollal és 5 ml éterrel mossuk, majd levegőn szobahőmérsékleten szárítjuk. A kapott tetramizol-hidroklorid 255-258 C°-on olvan. Etanolos kristályosítás után a termék mintája 258-260 C°-on olvad. Kitermelés: 83%. 60 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 2 g 3-(2-acetilamino-2-fenil-etil)-2-imino-tiazolidint 15 ml 5 n sósavban oldunk és az oldatot 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 65 forraljuk. Az oldatot 60 C°-on 15 Hgmm 2
