164063. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenoxi-fenoxi-alkánkarbonsav-származékok előállítására, vérszérum lipoid érték csökkentésére
7 A találmány szerinti vegyületek hatását a következő módon vizsgáltuk: 10—10 patkányból álló csoportoknál kezelés előtt vért veszünk és a vérszérumban Richterich és Lauber módszerével az összes koleszterin tartalmat, ezenkívül Kreutz és Eggstein enzimatikus módszerével a triglicerideket meghatározzuk. Ezt követően a kísérleti állatok nyelőcsőszonda segítségével naponta egyszer a következő táblázatban felsorolt találmány szerinti vegyületeket kapják a feltüntetett dózisokban. 8 dózis beadása és 24 órával az utolsó dózis beadása után az állatoktól ismét vért veszünk és a szérumban mind a koleszterin, mind a triglicerid tartalmat meghatározzuk. A II. táblázatban a koleszterin-értékek és a triglicerid-értékek %-os változásai először a kezelés előtti állatcsoport átlagértékeire vannak számítva. Ez az átlagérték áll a ferde vonás (/) előtt. Másfelől a kezelés utáni értékek az egyidejűleg kezeletlen kontroll állatoknál kapott értékekre vonatkoztatva állnak a ferde vonás után. A kontroll állatcsoport szintén 10 patkányból állt. A kezelés nélküli vonatkoztatási érték mindenkor 100%-nak van véve. Megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületek a vérszérumban mind a koleszterinmind a triglicerid-értékekre erős befolyást gyakorolnak. A vegyületek toxicitását (LD50 ) értékelve megállapíthatjuk, hogy a találmány szerinti diklórvegyület toxicitása ugyan magasabb értéket mutat, mint ami az 1 224 723 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban található, de semmiképpen nem éri el a 33-szoros faktort: a feltételektől függően 1,55—6,56-szoros a toxicitás az ismert monoklórvegyületekhez viszonyítva. A toxicitás értékeket az I *áblázat adja meg: Előállítási példák: 1. a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi]-kapronsav (XI képletű vegyület) a) 64 g 4-(4-klór-fenoxi)-fenol és 80 g a-bróm-kapronsav-etilészter 100 ml butanolban készült oldatát 100 g káliumkarbonáttal 10 óra hosszat keverés közben forrásponton melegítjük. A szervetlen só kiszűrése után a szűrletet szárazra pároljuk, a képződött észtert metilénkloridban felvesszük és vízzel való többszöri kirázás után a szerves oldószer ledesztillálásával izoláljuk. A terméket vákuumdesztillációval tisztítjuk. Ilymódon 52 g a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi]-kapronsav-etilésztert kapunk, amely 3 Hgmm alatti nyomáson 223-225 C°-on forr. b) 52 g előbbi észtert 300 ml metanollal és 30 ml 45%-os nátriumhidroxid-oldattal gőzfürdőn 2 óra hosszat visszafolyató hűtőt alkalmazva forrásponton melegítünk. Az oldószer felesleget vákuumban eltávolítjuk és a a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi]kapronsav visszamaradt nátriumsóját vízben oldjuk. Koncentrált sósavval történő megsavanyítás után a szabad sav először olajosan válik ki, majd kikristályosodik. Ez a termék 80%-os ecetsavból átkristályosítható. 35 g a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi]-164063 8 kapronsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 94 C° (korrigált). A fentiekkel analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket, amelyek előállításánál 5 ekvivalens mennyiségű fenolt és a-halogénzsírsavésztert reagáltatunk (minden egyes olvadáspont-érték korrigáltnak felel meg). 2. a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi ]-kaprilsav olvadáspont: 70 C°: 10 3. a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi]-kaprinsav olvadáspont: 66 C°: 4. a-[4-(4-klór-fenoxi)-fenoxi]-laurinsav olvadáspont: 64 C°: 5. a-[4-(4-klór-2-ciklohexil-fenoxi)-fenoxi]-15 -propionsav benzilamin-só (sav olajos) olvadáspont: 145 C°: 6. a-[4-(4-klór-fenoxi)-2-propil-fenoxi]-propionsav diciklohexilamin-só (sav olajos) olvadáspont: 156 C°: 20 7. a-[4-(4-klór-fenoxi)-2-allil-fenoxi]--propionsav diciklohexilamin-só (sav olajos) olvadáspont: 173 C°: 8. a-[4-(4-klór-2-ciklopentil-fenoxi)-fenoxi]propionsav benzilamin-só (sav olajos) 25 olvadáspont: 138 C°: 9. a-/4[4-(4-metil-ciklohexil-fenoxi)-fenoxi/propionsav diciklohexilamin-só (sav olajos) olvadáspont: 112 C°: 10. a-/4[2-(4-metil-ciklohexil-fenoxi)-fenoxi/-30 propionsav ciklohexilamin-só (sav olajos) olvadáspont: 148 C°: 11. a-[4-(2-terc-butil-5-metil-fenoxi)-fenoxi]-propionsav olvadáspont: 78 C°: 35 12. a-[4-(4-terc-butil-2-metil-fenoxi)-fenoxi]-propionsav olvadáspont: 118 C°: 13. a-[4-(2-ciklohexil-5-metil-fenoxi)-fenoxi]-propionsav benzilamin-só (sav olajos) 40 olvadáspont: 146 C°: 14. a-[4-(2-ciklohexil-fenoxi)-fenoxi]-propionsav benzilamin-só (sav olajos) olvadáspont: 144 C°: 15. a-[4-(4-ciklohexil-fenoxi)-fenoxi]-45 -propionsav olvadáspont: 126 C°: 16. a-[4-(2-izopropil-5-metil-fenoxi)-fenoxi]-propionsav olvadáspont: 92 C°: 50 17. a-[4-(2,4-diklór-fenoxi)-fenoxi]-propionsav olvadáspont: 112 C°: 18. a-[4-(4-klór-3,5-dimetil-fenoxi)-2,6--dimetil-fenoxij-propionsav 55 olvadáspont: 48 C°: 19. a-[4-(4-klór-fenoxi)-2,6-dimetil-fenoxi]-propionsav olvadáspont: 120 C°: 20. a-[4-(4-metil-fenoxi)-fenoxi]-propionsav 60 olvadáspont: 91 C° 21. a-[4-(3-metil-fenoxi)-fenoxi]-propionsav olvadáspont: 79 C°: 22. a-[4-(4-klór-3-metil-fenoxi)-fenoxi]propionsav 65 olvadáspont: 129 C°: 4
