164063. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenoxi-fenoxi-alkánkarbonsav-származékok előállítására, vérszérum lipoid érték csökkentésére
3 164063 4 giailag elfogadható szervetlen vagy szerves bázis kationja vagy valamely 1-10 szénatomos szénhidrogén-gyök és Y egy halogén-atom, előnyösen klórvagy bróm-atom - halogénhidrogént lehasító szerek jelenlétében reagáltatunk, és adott esetben a kapott 4-fenoxi-fenoxi-alkánkarbonsav-észtert lúgosán elszappanosítjuk, vagy a kapott 4-fenoxi-fenoxi-alkánkarbonsavat észterezzük, vagy valamely I általános képletű 4-fenoxi-fenoxi-alkánkarbonsav-észtert — ahol Rí —R9 szubsztituensek jelentése az I általános képletnél megadottakkal egyezik és X szubsztituens 1-3 szénatomos alkilgyök, — valamely 4-10 szénatomos alkohollal átészterezünk. A kiindulóanyagként alkalmazott II általános képletű 4-fenoxi-fenolok a következő módszerek egyikével állíthatók elő: a) Valamely IV általános képletű fenolt egy szubsztituált V általános képletű 4-halogén-anizollal alkália és réz jelenlétében valamely VI általános képletű vegyületté — ahol a hivatkozott IV, V és VI általános képletű vegyületekben R\ hidrogénatom, ciklohexil-csoport, vagy —ha R2-Rs szubsztituensek legalább egyike nem hidrogén-atomot jelent, vagy ha R9 legalább 2 szénatomot tartalmaz — klór-atom, R2 és R 3 mindenkor egymástól függetlenül hidrogén-, klór-atom vagy valamely 1—4 szénatomos alkil-csoport, R'4 hidrogén-atom, valamely 1—4 szénatomos alkil-, ciklopentil-, ciklohexil-csoport vagy R'4 szubsztituens R3 szubsztituenssel közösen egy -CH=CH-CH=CH-hid, R'8 hidrogén-atom vagy valamely 1-4 szénatomos alkil-csoport, R2 , R 3 , R5 , R 6 és R 7 szubsztituensek jelentése az I általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik és Y halogén-atomot jelent — alakítunk át. Ennél a reakciónál 180—190 C° közötti hőmérsékleten először vízlehasítás közben az alkálifenolát képződik, amely azután az V általános képletű vegyülettel az olvadékban oldhatatlan alkálifémhalogenid lehasadása közben reagál. 3—4 órás reakcióidő után a lehűlt reakciókeveréket metilénkloriddal extraháljuk, amelyben a képződött szervetlen sók nem oldódnak. A IV általános képletű fenol le nem reagált részének eltávolítása céljából a metilénklorid-oldatot többször 2 n nátriumhidroxiddal kirázzuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot vákuumban desztilláljuk. Az ilymódon 50-60%-os hozammal kapott VI általános képletű vegyületeket jégecetes hidrogénbromidban a megfelelő 4-fenoxi-fenolokká dezalkilezzük. Ri-R-7 szubsztituensként az I általános képletű vegyületnél megadott jelentésű R8 szubsztituensként hidrogén-atomot vagy valamely 1-4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó kiindulóanyagok előállítására a b) szerinti eljárást alkalmazzuk. b) Valamely VII általános képletű fenolt — ahol az egyes szubsztituensek a fentiekkel megegyeznek — dimetilformamidban egy megfelelően helyettesített 4-nitroklórbenzollal alkálifémkarbonát és réz jelenlétében a megfelelően helyettesített VIII általános képletű szubsztituált fenoxinitrobenzollá — ahol az egyes szubsztituensek jelentése a fenti — alakítunk át. A katalitikusan aktivált hidrogénnel végzett redukció után kapott megfelelő anilint salétromossavval diazotáljuk, majd hidrogéntetrafluoroboráttal egy IX általános képletű — ahol az egyes 5 szubsztituensek jelentése a fenti — nehezen oldható sóvá alakítjuk át. A kapott IX általános képletű sót forráspont hőmérsékletű ecetsavanhidridben a megfelelő acetoxifenollá alakítjuk át, majd a vegyületet az 10 acetil-csoportnak egy alkáliával történő lehasítása után valamely X általános képletű fenollá — ahol az egyes szubsztituensek jelentése a fenti — alakítjuk át. R8 szubsztituensként allil-csoportot tartalmazó 15 kiindulóanyagokat a c) eljárásváltozattal készítünk, c) Valamely X általános képletű fenoxifenolt — ahol R'8 hidrogén-atom - először káliumkarbonát jelenlétében allil-bromiddal a megfelelő alliléterré alakítunk át. Claisen-féle átrendeződés 20 után 190-200 C°-on orto-helyzetben helyettesített allilfenolhoz jutunk, amely redukcióval n-propilfenollá alakítható át. A II általános képletű, fenti módon előállított fenoxifenolt valamely III általános képletű a-halo-25 gén-zsírsavészterrel, előnyösen egy poláros szerves oldószerben reagáltatjuk. Halogénezett zsírsavészterként célszerűen nem elágazó alkil-gyököt képviselő R9 szubsztituenst tartalmazó halogén-zsírsavésztert vagy az a-halogénfenilecetsav észtereit alkalmazzuk. 30 Poláros szerves oldószerként ketonokat, mint acetont, étert, mint tetrahidrofuránt, metoxibutanolt vagy etiléndiglikol-dimetilétert, aromás vegyületeket, mint benzolt vagy toluolt, vagy karbonsavamidot, mint dimetilformamidot vagy dimetilacet-35 amidot alkalmazunk. A felszabaduló hidrogénhalogenid megkötésére a reakcióelegyhez egy lúgos vegyületet, mint káliumkarbonátot, nátriumkarbonátot, magnéziumoxidot vagy egy tercier szerves bázist, mint trietilamint adunk hozzá. 40 A reakció befejezése után az oldatban maradt termék mellől a képződött sót kiszűrjük. A szerves oldószer ledesztillálása után a képződött észtert nyerjük ki és desztillációval tisztítjuk. A fenti módon kapott karbonsav-észtert kívánt 45 esetben elszappanosítás céljából egy alkálival kezeljük, mimellett célszerűen vizes lúgokat alkalmazunk kis molekulasúlyú alkoholok jelenlétében és az elszappanosítási 3 órás reakcióidő leforgása alatt visszafolyató hűtőt alkalmazva a forrásponton 50 végezzük. Ezután a lúgos oldatot megsavanyítjuk, amikor a szabad sav kristályos vagy olajos állapotban kiválik. Ha valamely II általános képletű fenoxifenolt egy III általános képletű a-halogénzsírsawal vagy >5 ilyen zsírsav sójával reagáltatunk, akkor célszerűen vizes, erősen lúgos oldatban dolgozunk, pl. káliumhidroxidot, nátriumhidroxidot vagy kalciumhidroxidot alkalmazunk. A reakciót célszerűen úgy végezzük, hogy az a-halogénzsírsavat adjuk hozzá a 60 fenoxifenol lúgos oldatához. Ekkor a 4-fenoxi-fenoxi-alkánkarbonsav megfelelő sói a megfelelő halogénhidrogénsav sójával együtt válnak ki. Híg ásványi sav, mint sósav vagy kénsav hozzáadása után — célszerűen 50—90 C°-ra történő felmelegítés-65 nél — a szabad 4-fenoxi-fenoxi-alkánkarbonsav 2
