164061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-származékok előállítására
3 164Q61 4 6{8,9-dihidro-4-metoxi-7-metil-7H-1,3--dioxolo[4,5-H][3]benzozepin-6-il)-2,3--dimetoxi-benzoesav-nátriumsó: 6{8,9-dihidro-7-metil-7H-l,3-dioxolo[4,5-H] [3]benzozepin-6-il)-2,3-dimetoxi-benzoesav-nátriumsó. 5 Az (I) általános képletű vegyületek a találmányunk tárgyát képező eljárás szerint oly módon állíthatók elő, hogy a) valamely (Ha) általános 10 képletű vegyületet (mely képletben R5 jelentése kisszénatomszámú alkil-csoport és Rl9 R 2 , R 3 , R 4 , R6 és R7 jelentése a fent megadott) vagy savaddíciós sóját erős szervetlen bázissal reagáltatjuk: vagy b) valamely (IIb) általános képletű 15 vegyületet (mely képletben R!, R2, R 3 , R4, R 6 és R7 jelentése a fent megadott) valamely alkálifémhidroxid vagy alkáliföldfémhidroxid vizes oldatával reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek fenti 20 előállításmódjait, valamint a (Ha) és (IIb) általános képletű kiindulási anyagok előállítását az A) reakció-sémában tüntetjük fel. A képletekben X, Rí, R2, R 3 , R4, R 5 , Rg és R 7 jelentése a fentiekben megadott. 25 A (Ha) általános képletű vegyületeket a következőképpen alakíthatjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké. Valamely (Ha) általános képletű vegyületet vagy ásványi savval (pl. sósavval, hidrogenbromiddal, kénsawal, foszforsav- 30 val stb.) vagy szerves savval (pl. klóretánszulfonsavval) képezett addíciós sóját erős szervetlen bázis (pl. valamely fémhidroxid, mint pl. alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxid) célszerűen vizes oldatához adjuk. A kapott reakcióelegy melegítésekor a 35 kívánt (I) általános képletű vegyület keletkezik. Az eljárás másik foganatosítási módja szerint a reakcióelegyet hosszabb ideig szobahőmérsékleten tartjuk. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint oly módon járhatunk el, hogy valamely 40 •'TTa) általános képletű vegyületet vagy sóját vizes iäJc' iroxid-oldattal (pl. nátrium- vagy káiiUi.,^...oxid-oldattal) vagy alkáliföldfémhidroxid- . oldattal (pl. kálciumhidroxid-oldattal) reagáltatjuk. Az A) reakció-sémából látható, hogy a (Ha) 45 általános képletű kiindulási anyag a megfelelő kation-sóvá alakul és egyidejűleg ciklizálódik, miközben a megfelelő (I) általános képletű benzazepin-származék keletkezik. A találmányunk tárgyát képező eljárás másik 50 változata szerint valamely (IIb) általános képletű vegyületet vizes alkálifémhidroxid- vagy alkáliföldfémhidroxid-oldattal (pl. nátrium- vagy kálciumhidroxid-oldattal) kezelünk. Mint az A) reakció- < sémából látható, a nitrogénatomhoz kapcsolódó 55 acil-csoportot, továbbá lakton-gyűrűt tartalmazó (IIb) általános képletű kiindulási anyag a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakul. A (IIa) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek. E kiindulási anyagok példáiként az 60 alábbi vegyületeket említjük meg: 2,3-dimetoxi-6-[3,4-metiléndioxi-6-(j3-metilamino-etil)-fenil-acetil]-benzoesav-etilészter: 65 2,3-dimetoxi-6-[2-metoxi-3,4-metiléndioxi-6--(j3-metilamino-etil)-fenil-acetil]-benzoesav-etilészter. A (IIa) általános képletű kiindulási anyagokat az (A) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő. Az (A) általános képletű vegyületek valamely narkotinalkaloida vagy hidrasztinalkaloida kvaterner ammóniumsói, amennyiben R3 jelentése alkoxi-csoport, illetve hidrogénatom. Egy fenti alkaloida kvaterner sóját pl. a megfelelő (At ) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Előnyösen valamely erős szervetlen bázis (pl. alkálifémhidroxid vagy ammónia) vagy valamely szerves bázis (pl. primer, szekunder vagy tercier amin) kisszénatomszámú alkanollal (pl. metanollal, etanollal, propanollal, butanollal stb.) képezett oldatát alkalmazhatjuk. A fenti átalakítás előnyös foganatosítási módja szerint valamely (A) általános képletű vegyületet egy erős szerves bázis (pl. valamely tercier amin, mint pl. trietilamin, tripropilamin stb.) kisszénatomszámú alkanollal (pl. etanollal) képezett oldatával reagáltatjuk. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten (előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben) hajthatjuk végre. A fenti átalakítás során az (A) általános képletű vegyület ftalidoizokinolin-gyűrűjének ftálid-része felhasad és a megfelelő, észter-csoportot tartalmazó (Ai) általános képletű N-benzil-narceinalkaloidot kapjuk. A —COOR5 észter-csoport jellegét a reakciónál oldószerként alkalmazott R5 OH általános képletű alkanol szabja meg. Az ily módon kapott (Ai) általános képletű vegyületet debenzilezéssel a megfelelő (IIa) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Ezt a reakció-lépést célszerűen savas közegben, hidrogenolízis útján, hidráló ágensek segítségével végezhetjük el. Az (Ai) általános képletű vegyületet célszerűen sója (pl. ásványi savval képezett sója pl. kloridja vagy szulfátja: vagy szerves savval képezett sója pl. toluolszulfonátja) alakjában alkalmazhatjuk. Az (A!) általános képletű vegyület sójának szerves oldószerrel (pl. kisszénatomszámú alkanollal, mint pl. metanollal, vagy etanollal: továbbá dioxánnal, tetrahidrofuránnal stb.) képezett oldatát katalitikusan hidrogénezzük. A reakciónál pl. nemesfémkatalizátorokat (pl. palládiumot, platinát, palládium-szén-katalizátort stb.) alkalmazhatunk. Az (Aj) általános képletű vegyületek debenzilezését előnyösen nemesfém-katalizátor (pl. palládium-szén) jelenlétében végezhetjük el, hidrogéngázzal savas közegben. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező: előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A nyomás sem döntő jelentőségű tényező: a reakciót előnyösen normál nyomáson vagy 5atm.-ig terjedő nyomás alatt hajthatjuk végre. Erélyesebb körülmények mellett (pl. magasabb hőmérsékleten) adott esetben nemkívánatos melléktermékek képződhetnek. A (IIb) általános képletű kiindulási anyagok is új vegyületek, melyek példáiként az alábbi származékokat említjük meg: 2
