164061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-származékok előállítására
5 164061 6 6,7-dimetoxi-3-/3,4-metiléndioxi-6-[2--(N-fenoxikarbonil-N-metil-amino)-etil]-benzilidén/-ftálid: 6,7-metiléndioxi-3-/3,4-metiléndioxi-6-[2--(N-fenoxikarbonil-N-metil-amino)-etil]- 5 -benzilidén/-ftálid. A (IIb) általános képletű vegyületeket - mint az A)-re akció-sémából kitűnik- (A2) vagy (B) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk 10 elő. Az (A2 ) általános képletű vegyületeket klórhangyasavfenilészterrel történő reagáltatással alakíthatjuk a megfelelő (IIb) általános képletű vegyületekké. A klórhangyasavfenilészteres reakciót 15 célszerűen iners szerves oldószer (pl. kloroform, metilénklorid, valamely szénhidrogén pl. benzol vagy toluol: klórozott szénhidrogének, pl. klórbenzol stb.) jelenlétében végezhetjük el. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező. 20 Előnyösen 0 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, különösen mintegy 15 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A (Hb) általános képletű vegyületeket izolálás 25 nélkül, az előállításuknál kapott reakcióelegyben közvetlenül a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a (IIb) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből izoláljuk. 30 Az (A2 ) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon (pl. Freund és Lutze: Ber. deutsch. Chem. Ges. 26, 2489) a megfelelő (A) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő. 35 A (IIb) általános képletű kiindulási anyagokat (B) általános képletű vegyületekből kiindulva is előállíthatjuk. A reakcióhoz olyan ágenst alkalmazunk, mely a reakció első szakaszában a (B) általános képletű vegyületek izokinolin-gyűrűjének 40 heterociklikus részét felnyitja és a második szakaszban hidrogénhalogenidelvonó-hatást fejt ki. A reakció első szakaszában előnyösen oly módon járunk el, hogy a (B) általános képletű vegyületek heterociklikus gyűrűjét klórhangyasav- 45 fenilészterből és tercier di-(kisszénatomszámú)-alkil(kisszénatomszámú)-alkilaminból (pl. diizopropiletilaminból) álló reakciórendszerrel felnyitjuk. A második lépésben hidrogénhalogenidelvonó-rendszer (pl. tercier di-(kisszénatomszámú)-alkil-(kisszénatom- 50 számú)-alkilamin és dímetilszulfoxid hozzáadásával (Hb) általános képletű vegyületet kapunk. A reakció első szakaszát célszerűen iners szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. kloroformot, metilénkloridot, valamely szénhidro- 55 gént pl. benzolt vagy toluolt: klórozott szénhidrogéneket (pl. p-klór-benzolt) vagy más hasonló oldószereket alkalmazhatunk. A második szakaszban oldószerként dimetilszulfoxidot alkalmazunk. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű 60 tényező: célszerűen kb. 5 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen 15 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek új 65 anyagok és gyógyászatilag értékes vegyületek előállításánál kiindulási anyagként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá a fentemlített gyógyászatilag hatásos anyagok előállításánál felhasználható közbenső termékek kiindulási anyagaiként is felhasználhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket — a B)-reakció-sémában vázolt módon - egymásután (Illa), (Hlb) és (IIIc) általános képletű benzazepinszármazékokká, majd a kapott (IIIc) általános képletű vegyületeket egymásután rheadanalkaloidokká [pl. (Ilid), (lile) majd (III) általános képletű vegyületekké] alakíthatjuk. A képletekben R8 jelentése kisszénatomszámú alkoxi-csoport és X, Rh R 2 , R 3 , R4, RÖ és R 7 jelentése a fent megadott. A (Illa) általános képletű vegyületeket — mint a B) reakciósémából kitűnik - a megfelelő (I) általános képletű vegyületek ciklizációjával állíthatjuk elő. A gyűrűzárást célszerűen oly módon végezhetjük el, hogy az (I) általános képletű vegyületet fölös mennyiségű gyenge savval (pl. kisszénatomszámú alkánkarbonsawal pl. ecetsavval, propionsawal, vajsavval stb.) vagy ekvimoláris mennyiségű erős szervetlen savval (pl. hidrogénhalogeniddel pl. sósavval: vagy kénsawal stb.) kezeljük. A reakciót célszerűen oldószer jelenlétében hajthatjuk végre. Oldószerként pl. víztartalmú oldószereket pl. vizet vagy víztartalmú alkanolokat, mint pl. vizes metanolt vagy vizes etanolt vagy megfelelő, vízzel elegyedő oldószereket alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen rövid ideig, szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. Az ily módon kapott (Illa) általános képletű vegyületeket oxidáció útján a megfelelő (Illb) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Az oxidáció nagyon könnyen elvégezhető. A (Illa) általános képletű vegyületet iners szerves oldószerhez (pl. metanolhoz vagy etanolhoz: előnyösen melegített oldószerhez, pl. felmelegített etanolhoz) adhatjuk, mikoris a reakció elegyben a megfelelő (Illb) általános képletű vegyület keletkezik. Amennyiben a reakcióelegyet hosszabb időn át állni hagyjuk — pl. két napon át vagy még tovább — a kitermelés emelkedik. A reakciót oly módon gyorsíthatjuk, hogy a reakcióelegyen levegőt fúvatunk át. Ezt a hatást oly módon is elérhetjük, hogy a reakciót enyhe oxidálószer (pl. hidrogénperoxid vagy hasonló peroxid: vagy szeléndioxid) jelenlétében végezzük el. A kapott (Illb) általános képletű vegyületet enyhe redukció útján a megfelelő (IIIc) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. A reakciót célszerűen oly módon végezhetjük el, hogy a (Illb) általános képletű vegyületet iners szerves oldószerhez (pl. vízmentes tetrahidrofuránhoz, dimetilformamidhoz, valamely éterhez pl. dietiléterhez: benzolhoz, toluolhoz, dimetilszulfoxidhoz stb.) adjuk. A kapott oldathoz fémbórhidridet vagy fémalumíniumhidridet adunk. Fémbórhidridként előnyösen alkálifémbórhidrideket pl. nátriumbórhidridet vagy lítiumbórhidridet, vagy alkáliföldfémbórhidrideket, pl. magnéaumbórhidridet, kálciumbórhidridet stb. alkalmazhatunk. Alkálifémalumíniumhidridként pl. lítiumalunúniumhidridet alkalmazha-3
