164060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített 1,3-dihidro-2H-1,4-bezodiazepin-2-on-származékok előállítására
7 164060 8 előállításához a savat célszerűen klórhangyasavalkilészterrel (pl. -etilészterrel) reagáltatjuk. A reakciót előnyösen tercier szerves bázis (pl. trialkilaminok pl. trietilamin) jelenlétében végezhetjük el. A reakció-hőmérséklet célszerűen kb. -5 C° és 5 szobahőmérséklet közötti érték. Reakcióközegként iners szerves oldószereket (pl. kloroformot, toluolt, tetrahidrofuránt, dimetilformamidot) alkalmazhatunk. A képződő savklorid vagy savanhidrid és az 10 ammónia vagy egy primer vagy szekunder amin reakcióját előnyösen -5 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, oldószerben (pl. vízben, kloroformban, toluolban, tetrahidrofuránban, dimetilformarnidban vagy ezek elegy ében) végezhetjük 15 el. A (XII) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a megfelelő (I) általános képletű dihidro-származékokká oxidáljuk ill. dehidrogénezzük. A reakciót pl. brómmal, klórral, azodikarbon- 20 savészterekkel pl. -etilészterrel végezhetjük el. A reakciót célszerűen iners szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénekben pl. széntetrakloridban, metilénkloridban, kloroformban: éterekben pl. dioxánban, tetrahidrofuránban stb.) hajthatjuk 25 végre. A reakcióhőmérséklet célszerűen kb. -30 C és 100 C° közötti érték. A bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületek és N-oxidjaik szervetlen és szerves savakkal (pl. sósavval, foszforsawal, hidrogénbromiddal, citrom- 30 savval, kénsawal, ecetsavval, hangyasawal, borostyánkősavval, maleinsawal, p-toluolszulfonsawal) savaddiciós sókat képeznek. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál 35 felhasznált (II), (III), (IV) és (V) általános képletű vegyületek általában ismertek és sok képviselőjük le is van írva. Az irodalomban le nem írt vegyületeket az ismert vegyületek előállításmódjával analóg módon állíthatjuk elő. 40 A (VI) általános képletű vegyületek új anyagok, melyeket a megfelelő 2-amino-benzofenonokból ill. 2-amino-fenil-piridil-ketonokból állíthatunk elő. A megfelelő benzofenonokat ill. ketonokat az első lépésben valamely (III) általános képletű vegyület- 45 tel reagáltatjuk, majd a kapott reakció terméket a második lépésben egy, az amino-csoporton védett, glicin-származékkal (pl. ftálilglicinkloriddal, ftálilglicinetilészterrel, karbobenzoxiglicinkloriddal) reagáltatjuk. A két lépést fordított sorrendben is 50 elvégezhetjük. Mindkét esetben a 2-amino-csoporton -A—B-CnH 2n —D csoporttal és védett aminocsoportot tartalmazó glicil-csoporttal helyettesített 2-amino-benzofenont vagy 2-amino-fenilpiridil-ketont kapunk. A glicil-csoporton levő 55 védő-csoport eltávolítása után (VI) általános képletű vegyületeket kapunk. A ftalil-csoportot hidrazinolízissel, a karbobenzoxi-csoportot hidrogenolitikusan vagy hidrogénbromidos-jégecetes kezeléssel szokásos módon hasíthatjuk le. A (VIII)— 60 (XI) általános képletű vegyületeket az a)-d) eljárás-változatokkal állíthatjuk elő. A (VII) általános képletű vegyületeket előnyösen oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, az 1-helyzetű nitrogénatomon helyettesítetlen (VII) általános 65 képletű vegyület 1-helyzetébe az a)-változat szerint a megfelelő csoportot bevisszük. Megjegyezzük, hogy a kiindulási anyagokat -különösen a (VI) általános képletű vegyületeket - nem kell izolált alakban felhasználni. Eljárhatunk oly módon is, hogy a kiindulási anyagot izolálás nélkül, az előállításánál képződő reakcióelegyben alakítjuk tovább. A (XII) általános képletű vegyületek új anyagok. E vegyületeket a megfelelő, az 1-helyzetben helyettesítetlen származékokból az a) változatnál közöltek szerint állíthatjuk elő. A benzodiazepin-kiindulási anyag 4-helyzetű nitrogénatomját célszerűen megvédjük - előnyösen karbobenzoxicsoporttal — majd a védőcsoportot az Ni -helyettesítés elvégzése után önmagában ismert módon szolvolitikus vagy hidrogenolitikus úton eltávolítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik és a bázikus vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas sói antikonvulzív, izomrelaxáns, szedatív és anxiolitikus szerként alkalmazhatók. Az antikonvulzív hatást oly módon igazolhatjuk, hogy (I) általános képletű vegyülettel vagy sójával kezelt egereket a pentametiléntetrazol-tesztnek vetünk alá. Az l-[2<karbamoUmetoxi)-etil]-7-klór-5-(2-fluor-fenil)-1,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (LD50 > 1250 mg/kg o.p.) pentetrazol-teszt szerinti antikonvulzív hatása Orloff módszerével [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 70, 254-257 (1949)] APR 2,0=0,76 mg/kg p.o. (APR 2,0 értéken az antikonvulzív szernek azon mg/kg-ban kifejezett dózisát értjük, melynek hatására a pentetrazol-fogyasztás a kezeletlen kontrollhoz képest kétszeresre emelkedik.) Ezzel szemben a Phenobarbital — a gyakorlatban használatos antikonvulzív szer — APR értéke 30 mg/kg. Az izomrelaxáns hatást a forgórudas teszttel igazoljuk. A fent említett benzodiazepinszármazék HDS0 értéke 0,2 mg/kg p.o. Az (I) általános képletű vegyületeket, 4-oxidjaikat és a bázikus vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas sóit a gyógyászatban a hatóanyagot valamint enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen iners gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajakat, gumit, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetők ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy gyógyászatilag értékes más anyagokat tartalmazhatnak. Az adagolást az egyéni szükségleteknek megfelelően választjuk meg. Általában napi 0,01-1 mg/kg dózisokat alkalmazhatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek a gyakorlatban igen eredményesen bevált és elterjedten alkalmazott rokonszerkezetű Diazepám-mal (7-klór-l,3-dihidro-lmetil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on) összehason-4
