164060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített 1,3-dihidro-2H-1,4-bezodiazepin-2-on-származékok előállítására

9 164060 10 lítva kedvezőbb farrnakodinarnikai tulajdonságokat mutattak és az antikonvulzfv illetve izomreíaxáns és szedatív hatás jelzésére szolgáló forgórudas és pentetrazol tesztben az említett ismert vegyületnél számottevően kisebb dózisban is hatásosnak bizonyultak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérsékletek korrigált értékek. 1. példa: 11,3 g (0,037 mól) 7-klór-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 100 ml dimetilformamidban 0-5 C°-on 2,06 g (0,080 mól) nátrium és 20 ml metanol oldatával elegyítünk. Az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 8,4 g (0,045 mól) 2-(N-metü-2-klóretflamino)-acetamid-hidrokloridot adunk hozzá és 6 órán át 60 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot víz és metilénklorid között megosztjuk, a szerves fázist telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olaj éteres dörzsöléskor kristályosodik. A nyersterméket egyszer etanolból és egyszer metilénklorid-éter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 7,2 g l-/2-[(karbamoilmetil)-metü-amino]-etü/-7-klór-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 152-154 C°-on olvad. Az anyalúgokat egyesítjük, szárazra pároljuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük és 200 g kovasavgélen kromatografáljuk. Hőbb 1:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluálunk, mikoris a kiindulási anyagot kapjuk vissza. Az oszlopot metanollal utánmossuk: az eluátum bepárlása és a maradék átkristályosítása után (előbb etanolból, majd metilénklorid-éter elegyből) további mennyiségű (2,0 g) reakcióterméket kapunk, o.p. 152—154 C°. 2. példa: 10,8 g 7-klór-5<o-fluor-fenÜ)-l,3-dihidro-2H-l ,4--benzodiazepin-2-onból és 8,4 g 2<N-metil-2-klóretil^mino^acetimid-hidrokloridból az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon szilárd nyersterméket kapunk, mely acetonitriles átkristályosítás után 5,6 g l-/2-[(karbamoilmetil)-metil-amino]-etil/-7-klór-5<o-fluorfenil) -l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont szolgáltat. O.p. 130-132 C°. Az egyesített anyalúgok kromatografálása és az egységes frakciók bepárlása majd átkristályosítása után 1,2 g átalakulatlan kiindulási anyag mellett további 1,7 g reakcióterméket kapunk. O.p. 130-132 C°. E vegyület a 11., 12., 14., 27., 28., 31. és 33. példában ismertetett eljárással analóg módon is előállítható. 3. példa: 10 g 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból és 8,4 g 2-(N-metil-2-klóretilamino)-5 acetamid-hidrokloridból az 1. példában ismertetett eljárással analóg szilárd nyersterméket kapunk, mely acetonos átkristályosítás után 7,8 g 140-148 C°-on olvadó l-/2-[(karbamoilmetil)-metilamino]-etil/-7-klór-l,3-dihidro-5-fenil -2H-l,4-benzo-JQ diazepin-2-ont szolgáltat. Az egyesített anyalúgok kromatografálása és az egységes frakciók bepárlása majd átkristályosítás után 0,7 g kiindulási anyag mellett további 1,3 g reakcióterméket kapunk. O.p. 146-148 C° 4. példa: m 10,4 g l,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzo-20 diazepin-2-onból és 8,4 g 2-(N-metil-2-klóretilamino)-acetamid-hidrokloridból az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon szilárd nyersterméket kapunk, mely többszöri acetonitriles átkristályosítás után 2,5 g 215-218 C°-on olvadó (bomlás) 25 1 -/2-[(karbamoilmetil)-metil-amino]-etil/-l,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont szolgáltat. Az egyesített anyalúgok kromatografálása, az egységes frakciók bepárlása és átkristályosítása után 2,0 g átalakulatlan kiindulási anyag mellett további 30 1,8 g reakcióterméket kapunk. O.p. 215-218 C° (bomlás). 5. példa: 35 11,1 g 5<a-fluor-fenü)-l,3-dihidro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból és 8,4 g 2-(N-metil-2-klóretilamino)-acetamid-hidrokloridból az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon olajos nyerster-40 méket kapunk, melyet 500 g kovasavgélen kromatografálunk és 1:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluálunk. Az egységes frakciókból 3,2 g átalakulatlan kiindulási anyagot kapunk vissza. Az oszlopot metanollal átmossuk, az eluátumot 45 bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kapott 5,0 g l-/2-[(karbamoilmetil)metil-amino]-etil/-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-7-nitro -2H-l,4-benzodiazepin-2-on 187-189 C°-on olvad. 6. példa: 11,7 g 7-bróm-l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H-l,4-55 benzodiazepin-2-onból és 8,4 g 2-(N-metil-2-klóretilamino)-acetamid-hidrokloridból az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon szilárd nyersterméket kapunk, melyet etanolból átkristályosítunk. A kapott 4,0 g 7-bróm-l-/2-[(karbamoilmetil)-metil-60 amino]-etil/-l,3-dihidro-5-(2-piridil) -2H-l,4-benzodiazepin-2-on 176-178 C°-on olvad. Az anyalúgok kromatografálása, az egységes frakciók bepárlása és a maradék átkristályosítása után 2,7 g átalakulatlan kiindulási anyag mellett további 3,2 g reakciótermé-65 ket kapunk. O.p. 176-178 C°. 5