164060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített 1,3-dihidro-2H-1,4-bezodiazepin-2-on-származékok előállítására
3 164060 4 vagy valamely védőcsoport), majd szükség esetén a védőcsoportot eltávolítjuk: vagy b)(I) általános képletű vegyületek (ahol A, B, D, Rj, R2 , R 3 és n jelentése a tárgyi körben megadott) és 4-oxidjaik előállítása esetén valamely (IV) általános képletű vegyületet vagy 4-oxidját valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletekben Rt, R2 , A, B, D és n jelentése az előzőkben megadott és az Y és Z csoportok közül az egyik hidroxi-, merkapto-, amino- vagy alkilamino-csoportot és a másik kilépő csoportot, előnyösen halogénatomot képvisel): vagy c)(I) általános képletű vegyületek (ahol A, B, D, R!, R2 , R 3 és n jelentése a tárgyi körben megadott) előállítása esetén valamely (VI) általános képletű vegyületet ciklizálunk (mely képletben R!, R2, A, B, D és n jelentése az előzőkben megadott): vagy d)(I) általános képletű vegyületek (ahol A, B, D, Rj, R2 , R 3 és n jelentése a tárgyi körben megadott) előállítása esetén valamely (VII) általános képletű N-oxidot dezoxidálunk (mely képletben Rj, R2, A, B, D és n jelentése az előzőkben megadott): vagy e) D helyén karbamoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (ahol A, B, Rl5 R 2 , R3 és n jelentése a tárgyi körben megadott) és 4-oxidjainak előállítása esetén valamely (VIII) általános képletű nitrilt (mely képletben R1; R 2 , A, B és n jelentése az előzőkben megadott) vagy 4-oxidját hidrolizáljuk; vagy f) D helyén cián-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (ahol A, B, Rí, R2, R3 és n jelentése a tárgyi körben megadott) és 4-oxidjaik előállítása esetén valamely (IX) általános képletű amidot (mely képletben Rt, R 2 , A, B és n jelentése a fent megadott) vagy 4-oxidját dehidratáljuk; vagy g) D helyén karbamoil-, monoalkilkarbamoilvagy dialkilkarbamoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (ahol A, B, R1; R 2 , R 3 és n jelentése a tárgyi körben megadott) és oxidjaik előállítása esetén valamely (X) általános képletű észtert (mely képletben Rí, R2, A, B és n jelentése a fent megadott és R4 jelentése alkil-csoport) vagy 4-oxidját ammóniával, monovagy dialkilaminnal reagáltatjuk: vagy h)D helyén karbamoil-, monoalkilkarbamoilvagy dialkilkarbamoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (ahol A, B, R,, R2, R 3 és n jelentése a tárgyi körben megadott) és 4-oxidjaik előállítása esetén valamely (X) általános képletű észtert (mely képletben Rí, R2, R4, A, B és n jelentése a fent megadott) vagy 4-oxidját elszappanosítjuk és a kapott savat - adott esetben savhalogeniddé vagy savanhidriddé való átalakítás után - ammóniával, mono- vagy dialkilaminnal reagáltatjuk: vagy i) (I) általános képletű vegyületek (ahol A, B, D, Rí, R2, R 3 és n jelentése a tárgyi körben megadott) előállítása esetén valamely (XII) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí, R2, A, B, D és n jelentése a fent megadott) oxidáljuk, illetve dehidrogénezzük, és kívánt esetben egy kapott bázikus (I) általános képletű vegyületei sóvá alakítunk. 5 A találmányunk tárgyát képező eljárás a) változata szerint a benzodiazepin-molekula 1-helyzetű nitrogénatomját alkilezzük. Az ilyen alkilezések önmagukban ismertek. A (II) általános képletű kiindulási anyagot vagy N-oxidját előnyösen 10 alkálifém-származék alakjában reagáltatjuk a (III) általános képletű halogeniddel. A reakciót előnyösen erős alkálitartalmú bázis (pl. alkálifémalkoholátok pl. nátriummetilát: alkálifémamidok pl. nátriumamid: alkálifémhidridek pl. nátriumhidrid: 15 vagy alkálifémhidroxid pl. nátriumhidroxid) jelenlétében végezhetjük el. A (II) általános képletű vegyület vagy N-oxidja és a (III) általános képletű vegyület reakcióját célszerűen iners szerves oldószer jelenlétében 20 végezhetjük el. E célra pl. dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, etilacetátot, alkanolokat, pl. izopropanolt alkalmazhatunk. Reakcióközegként azonban sok más oldószert vagy oldószer-elegyet is felhasználhatunk. A megfelelő oldószert a szakem-25 ber az oldhatósági viszonyok és az oldószernek az adott reakcióban mutatott iners viselkedése alapján minden nehézség nélkül kiválaszthatja. A reakcióhőmérséklet tág határokon belül változtatható. Általában szobahőmérséklet és a reakcióelegy 30 forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. 120C° fölötti hőmérséklet alkalmazása általában kerülendő. Az előnyös hőmérséklettartomány 60 C° és 80 C° között van. Nyomás ákalmazására nincs szükség, azonban adott esetben nem hátrányos. 35 Az X kilépó'-csopOx t előnyösen halogénatom (különösen klór- vagy brómatom) azonban más egyenértékű csoport is lehet, pl. arilszulfoniloxicsoport (pl. toziloxi-csoport) vagy alkilszulfoniloxicsoport (pl. meziloxi-csoport). X további jelentése 40 kvaterner ammónium-csoport (pl. trimetilammónium-csoport) lehet. Amennyiben B helyén —NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek vagy 4-oxidjaik előállítása a cél, a (III) általános képletű 45 vegyületben levő amino-csoportot védőcsoporttal meg kell védeni. A védőcsoportot a (II) általános képletű vegyülettel vagy N-oxidjával való reagáltatás után lehasítjuk. A védőcsoport előnyösen karbobenzoxi- vagy benzil-csoport lehet: a benzil-50 csoportot lehasítás előtt célszerűen karbobenzoxicsoportra cseréljük le. A fenti védőcsoportok lehasítását ismert módon szolvolízissel vagy hidrogenolízissel végezhetjük el. A (IV) általános képletű vegyületek vagy 55 N-oxidjaik és az (V) általános képletű vegyületek reakciójánál (b-változat) kétféleképpen járhatunk el: az egyik módszer szerint a (IV) általános képletű benzodiazepin-származékot halogenid és az (V) általános képletű vegyületet hidroxi-, merkapto-, 60 amino- vagy alkilamino-származék alakjában alkalmazzuk, míg a másik módszernél fordítva. A halogén-kilépő csoport (előnyösen klór- vagy brómatom) helyett más ekvivalens kilépő-csoportokat is alkalmazhatunk, az a) eljárás-változatnál 65 ismertetett módon. Minthogy a reakciónál sav 2
