164057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(kis szénatomszámú)- alkanoil-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására

19 164057 20 p-etil-anilin reagáltatása útján 5-acetil-2-amino-2'-fluor-benzofenont állítunk elő. 7,74 g (30 millimól) 2-amino-5-acetil-2'-fluorbenzofenon 100 ml benzollal képezett oldatához 12,2 g (60 millimól) brómacetilbromidot adunk és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet jéghideg vizes lúggal és vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott sárgaszínű szilárd anyag benzol-petroléter elegyből történő átkristályosítása után 5-acetil-2-(2-bróm-acetamido)-2'-fluor-benzofenont kapunk. Op.: 138-140 C°. 2,4 g (6,8 millimól) 5-acetil-2-(2-bróm-acetamido)-2'-fluor-benzofenon 10 ml metilénkloriddal képezett oldatát szárazjeges-acétonos fürdőn való hűtés közben 25 ml folyékony ammóniához adjuk -78 C°-on. Ily módon 5-acetil-2-glicilamino-2'-fluor-benzofenont kapunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd a szárazjeges fürdőt eltávolítjuk és a folyékony ammóniát elpárologni hagyjuk. A metilénkloridos réteget vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az 5-acetil-2-glicilamino-2'-fluor-benzofenont tartalmazó olajos maradékot 40 ml etanolban oldjuk és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanol ledesztillálása és a maradéknak éter-petroléter elegyből történő ismételt átkristályosítása után világossárga, 211-213 C°-on olvadó prizmák alakjában 7-acetil-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. 3,18 g (8,4 millimól) 5-acetil-2-(2-bróm-acetamido)-2'-fluor-benzofenon 120 ml metanollal képezett oldatához egyszerre 1,09 g (16,8 millimól) nátriumazidot adunk. A reakcióelegyet 15 percen át gőzfürdőn melegítjük. Lehűlés és bepárlás után 5 - acetil-2-(2-azido-acetamido)-2'-fluor-benzofenon válik ki, melyet az 5. példa utolsó bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 7-acetil-l,3-dihidro-(2-fluor-fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-onná alakíthatunk. 8. példa: 2,3 g 5-acetil-2-amino-benzofenon és 2,1 g karbobenzoxiglicin 25 rrú tetrahidrofuránnal képezett oldatához 2,2 g N.N'-diciklohexilkarbodiimidet adunk. Néhány perces keverés után a diciklohexilkarbamid kikristályosítása megindul. A keverést további 2 órán át folytatjuk, majd a diciklohexilkarbamidot leszűrjük. A szűrletet 2 n ecetsavval kezeljük a feles mennyiségű N,N'-diciklohexilkarbodiimid megbontása céljából. Az elegyet 15 perc múlva újra szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, A maradékot benzolban oldjuk és egymásután 1 n sósavval, vízzel és 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk,majd nátriuihszulfát felett szárítjuk. A benzolos réteget bepároljuk. Kezdődő zavarosodásig hexánt adunk hozzá. Beoltás után [N-(4-acetil-2-benzoil-fenil)-karbamoil]-metil-karbaminsav-benzilészter kristályosodik ki. 4,5 g [N-(4-acetil-2-benzoil-fenil)-karbamoil]-metil-karbaminsav-benzilészter 45 ml 20%-os ecetsavas hidrogénbromiddal képezett oldatát szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután óvatosan 175 ml vízmentes éterrel elegyítjük. A felül elhelyezkedő oldatot leöntjük és a maradékot vízzel és 5 éterrel keverjük, jégfürdőn lehűtjük, majd ammóniával enyhén meglúgosítjuk. Az éteres réteget vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, kevés benzollal elegyítjük, majd vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz hexánt 10 adunk. A kapott termék az 5-acetil-2-glicilamino-benzofenon. A kapott vegyületet etanolhoz adjuk és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Gyűrűzárás útján 7-acetil-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont kapunk. Öp.: 184-186,5 C°. 15 (Kitermelés: az 5. példa szerintivel azonos nagyságrendű.) 9. példa: 20 3,1 g [N-(4-acetil-2-benzoil-fenil)-karbamoil]-metil-karbaminsav-benzil-észter 30 ml 20%-os jégecetes hidrogénbromiddal készített Oldatát szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük. A kapott oldatot 175 25 ml vízmentes éterrel elegyítjük. Néhány perc múlva az éteres oldatot dekantáljuk. A visszamaradó 5-acetü-2-glicilamino-benzofenont nem izoláljuk. A maradékot kb. 155 ml éterrel elegyítjük és jégfürdőn való lehűtés után 10%-os 30 nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az éteres réteget elválasztjuk, vízzel kétszer mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés után az éteres oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot benzolból kristályosítjuk. A kapott 35 termék a 7-acetil-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Op.: 184-186,5 C°. (Kitermelés: a 6. példa szerintihez hasonló.) 40 10. példa: 125 ml kloroformos ftálimido-acetilklorid oldathoz 5 g 5-acetil-2-amino-benzofenont adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő 45 alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten 48 órán át állni hagyjuk. Az oldószer vákuumban történő eltávolítása' után kristályos 2-ftálimidoacetamido-5-acetil-benzofenön marad vissza. 50 0,5 g 3-ftálimidoacetarhido-5-acetil-benzofenon 25 ml 95%-os etanollal képezett oldatát - mely 0,17 g hidrazin-hidrátot tartalmaz -2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Mintegy 10 ml etanol ledesztillálása után a kapott 55 reakcióelegyet — mely 5-acetil-2-glicilamino-bénzofenont tartalmaz - szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szűrletet 5%-os sósavval megsavanyítjuk. A reakcióelegyet kb. 80 C°-ra melegítjük. Ezután a reakcióélegyet lehűtjük és szobahőmérséklet körüli 60 hőfokon tartjuk. A képződő reakcióelegyet híg nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal alaposan extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó terméket benzol-petroléter elegyből átkristályo-65 sírjuk. Gyengénsárga színű por alakjában 7-acetil-10