164057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(kis szénatomszámú)- alkanoil-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
21 164057 22 -l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Op.: 184-186,:5 C°. (Kitermelés: a 6. példa szerintihez hasonló.) 11. példa: 500 ml-es háromnyakú lombikba beöntjük 41,0 g (0,3 mól) cinkklorid 175 ml (1,25 mól) benzoilkloriddal készített oldatát. Az oldatot 150 C°-ra melegítjük, majd erőteljes keverés közben részletekben 29,8 g (0,2 mól), p-n-butilanilinnal elegyítjük, miközben a hőmérsékletet 150 C°-on tartjuk. A hőmérsékletet ezután 210-220 C -ra emeljük és a reakcióelegyet , 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, míg a sósavgáz nagy részét eltávolítjuk. A reakcióelegyet 140 C°-ra hűtjük, a feles mennyiségű benzoilkloridot vízsugárszivattyúvákuumban ledesztilláljuk és a kapott reakcióelegyet lehűlés nélkül óvatosan 100 ml 6 n sósavval elegyítjük. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása, mellett forraljuk. A forró gyantaszerű anyagot víz és metilénklorid között megosztjuk, míg a szilárd anyag teljes mennyisége feloldódik. A vizes fázist metilénkloriddal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves rétegeket 2 X 250 ml 3 n sósavval, 3 n nátriumhidroxid-oldattal és vízzel egymásután mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott zöldessárga olaj (40,0 g) túlnyomórészt 2-amino-5-butil-benzofenonból áll. 2,53 g (0,01 mól) 2-amino-5-butil-benzofenon 15 ml benzollal képezett oldatához 3,0 ml (0,03 mól) ecetsavanhidridet adunk és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a sötét szilárd maradékot 10 ml dimetilformamidban oldjuk és vízzel kezeljük, mikoris enyhén barnaszínű, 76—77 Cc -on olvadó szilárd anyagot kapunk (2,0 g). Éter-pentán elegyből történő átkristályosítás után enyhénsárga amorf 79,5-81,5 C°-on olvadó 2-acetamido-5-butil-benzofenont kapunk. 250 ml-es háromnyakú lombikba 390 mg (7,3 millimól) magnéziumoxid 150 ml vízzel képezett oldatát, 1,0 ml (15 millimól) tömény salétromsavat, 1,00 g (3,8 millimól) 2-acetamido-5-butil-benzofenont és 1,10 g (7,2 millimól) káliumpermanganátot mérünk be. A reakcióelegyet keverés közben 8 órán át 60 ±2 C°-on melegítjük. A sötétbarnaszínű reakcióelegyen lehűlés után kéndioxidgázt vezetünk át a mangándioxid oldása céljából. A visszamaradó, gyengénsárga szilárd anyagot elválasztjuk és vízzel mossuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A metilénkloridos réteget vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék eldörzsölése és lehűtése után színtelen, 125-126,5 C°-on olvadó tűk alakjában 150 mg 2-acetamido-5-butiril-benzofenont kapunk. Az ily módon kapott 2-acetamido-5-butiril-benzofenont az 5. példa 4. és 5. bekezdésében, valamint a 6. példában leírt eljárással 7-butiril-l,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onná alakíthatjuk oly módon, hogy előbb 2-amino-5-butiril-benzofenont készítünk, melyet 2-(2-bróm-acetamido)-5-butiril-benzofenonná alakítunk, majd ammóniával történő kezeléssel 5-butiril-2-glicilamino-benzofenont készítünk, melyet a kívánt 7-butiril-benzo-5 diazepinné ciklizálunk. 12. példa: 10 52 mg (0,20 millimól) 7-cián-2,3-dihidro-l-metil -5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin 5 ml száraz tetrahidrofuránnal képezett oldatát nitrogén atmoszférában, porított szárazjéggel hígítjuk. Ezután egyszerre 0,50 ml (0,8 millimól) 1,55 mólos éteres metil-lítium 15 oldatot fecskendezünk be, A reakcióelegyet 10 percen át a szárazjég hőmérsékletén keverjük, majd 40 ml 0,1 n sósavba való öntés útján megbontjuk. A vizes oldatot 5 perc múlva 1 n nátriumhidroxid oldattal pH = 9 értékre lúgosítjuk és a reakcióter-20 méket metilénkloridos extrakcióval izoláljuk. A metilénklorid ledesztillálása után kapott sárga olajat metilénklorid-hexán elegyből kristályosítjuk. Sárga, 90—110 C°-on olvadó prizmák alakjában 30,1 mg 7-acetil-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodia-25 zepint kapunk. Etil-lítium felhasználása esetén 7-propionil-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint kapunk. Propil-lítium és 7 cián-2,3-dihidro-5-fenil-lH-l,4--benzodiazepin reagáltatása esetén 7-butiril-2,3-di-30 hidro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint kapunk. 13. példa: 35 130,6 mg (0,50 millimól) 7-cián-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 20 ml száraz tetrahidrofuránnal képezett oldatát nitrogén-atmoszférában, porított szárazjéggel hűtjük. Ezután egyszerre 1,00 ml (1,5 millimól) 1,55 mólos éteres 40 metil-lítium-oldatot fecskendezünk be. A reakcióelegyet fél órán át a szárazjég hőmérsékletén keverjük, majd keverés közben 50 ml 0,1 n sósavba öntjük. Az oldatot 10 perc múlva szobahőmérsékleten 1 n nátriumhidroxid-oldattal 45 kb. pH = 8 értékre lúgosítjuk és a reakcióterméket metilénkloridos extrakció útján izoláljuk. Éteres átkristályosítás után 7-acetil-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk sárga amorf 186—187 C°-on olvadó termék alakjában. 50 Etil-lítium felhasználása esetén 7-propionil-l,3--dihidro-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Amennyiben propil-lítiumot alkalmazunk, 7-butiril-1,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on keletkezik. 55 A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 7-ciano-1,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4--benzodiazepin-2-onból metil-lítiummal 60 7-acetil-l ,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont, op.: 184-186,5 C° (benzol-petroléter elegyből való átkristályosítás után halványsárga por): 7-ciano-l ,3-dihidro-5-fenil-2H-l ,4-65 -benzodiazepin-2-onból propü-lítiummal 11
