164057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(kis szénatomszámú)- alkanoil-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására

13 164057 14 Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban vagy gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokkal együtt alkalmazhatjuk, sokfajta gyógyászati készítmény alakjában. Orális adagolás esetén szilárd készítményeket alkalmazhatunk (pl. tabletták, kapszulák, porok, granáliák). A szilárd készítmények szervetlen (pl. talkumot) vagy szerves hordozóanyagot (pl. tejcukrot, keményítőt) tartalmazhatnak. A készítményekhez adalékanyagokat (pl. magnéziumsztearát síkosítóanyagot) is adhatunk. A folyékony készítmények (pl. oldatok, emulziók vagy szuszpenziók) szokásos hígítóanyagokat (pl. polietilénglikolokat, növényi olajokat stb.) tartalmazhatnak. A készítmények további komponenseket (pl. konzerváló, stabilizáló-, vagy nedvesítőszereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) továbbá más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy azt a példákra korlátoznánk. 1. példa: 51,4 g (0,2 mól) 7-amino-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-dihidrokloridot 40 g (kb. 0,4 mól) tömény kénsav és 260 ml víz elegyével kezelünk, miközben sósjéggel hűtjük. Ezután 10 perc alatt keverés közben 14 g (0,202 mól) nátriumnitrit 30 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük be. A reakcióhó'mérséklet -3 C°-ról 5 C°-ra emelkedik. A nátriumnitrit beadagolásának befejeződése után a keverést hűtés közben 30 percen át folytatjuk, majd 18 g vízmentes nátriumacetát 50 nil vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A jéggel hűtött reakcióelegyhez erőteljes keverés közben óvatosan 93 g (0,93 mól) acetaldehid-szemikarbazon, 65 g vízmentes nátriumacetát, 10 g rézszulfát-pentahidrát és 900 ml víz elegyét adjuk. Az adagolás alatt a hőmérsékletet 22-25 C°-on tartjuk. Az adagolás időtartama 2,5 óra. A habképződés szabályozása céljából időnként étert adunk hozzá. Az elegyet az adagolás befejeződése után további 2,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet 40%-os nátríumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék 2,3-dihidro-1 -metil-7-acetil-5-fenil-1H-l,4-benzodiazepin-szemikarbazonból áll. A maradékot 500 ml tömény sósavval elegyítjük és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és 40%-os vizes nátronlúggal meglúgosítjuk. Az elegyet metilénkloriddal extraháljuk, a szervas fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kevés metilénkloridban oldjuk és metilénkloridban szuszpendált kovasavgélt tartalmazó zsugorított üvegszűrőre visszük. 2 liter etilacetáttal történő átmosás után a mosófolyadékokat sűrű sötét maradék képződéséig bepároljuk. 425 g kovasavgél (0,05-0,2 mm: Merck oszlopkromatográfíás célokra) felhasználásával oszlopot készítünk. A kovasavgélt etilacetátban szuszpendáljuk. A maradékot kevés metilénkloridban oldjuk és az oszlopra adjuk, majd etilacetáttal átmossuk. 300 ml-es frakciókat 5 gyűjtünk össze, melyeket egyesítünk és bepárolunk. A maradék 1,65 g 7-acetil-2,3-dihidro-l-metil-5-fenii-lH-l,4-benzodiazepinből áll (vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerinti). Metilénkloridpetroléter elegyből történő átkristályosítás után a 10 kapott terméket egy éjjelen át finom vákuumban 63 C°-on szárítjuk. Op.: 109-113 C°. A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 15 7-amino-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-onból 7-acetil-l,3--dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont, op.: 120-125 C° (metilénklorid-éter elegyből való kristályosítás után 20 csaknem fehér prizmák); 7-amino-1,3-dihidro-5-fenil-2H-l ,4--benzodiazepin-2-onból 7-acetil-1,3-dihidro- 5-fenil-2H-1,4-benzo diazepin-2-ont, op.: 184-186,5 C° (benzol-petroléter 25 elegyből való kristályosítás után halványsárga por); 7-amino-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból 7-acetil-5-(2-fluor-fenil)-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-30 -2-ont, op.: 211-213 C° (éter-petroléter elegyből való átkristályosítás után világossárga prizmák); 7-amin o-l ,3-dihidro-5-fenil-2H-l ,4--benzodiazepin-2-onból 35 7-butiril-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont; 7-amin o-2,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-1H-1,4--benzodiazepinből 7-propionil-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-40 -1,4-benzodiazepínt; 7-amino-2,3-dihidro-5-fenil-1 H-l ,4--benzodiazepinből 7-butiril-2,3-dihidro-5-fenil-1H-1,4--benzodiazepint; 45 7-amino-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2^onból 7-propionil-1,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4--benzodiazepin-2-ont, op.: 172-174,5 C° (éteres átkristályosítás után 50 világossárga prizmák); 7-amino-5-(2-fluor-fenil)-1,3-dihidro-1 --metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onból 7-acetil- 5-(2-fluor-fenil)-l ,3-dihidro-1 -metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont, op.: 117-119,5 C° 55 (metilénklorid-petroléter elegyből való átkristályosítás után sárga prizmák) állítunk elő. 60 2. példa: 75,7 ml (0,0048 mól) jéghideg kloroformos oldatot, mely 0,0634 n ruténiumtetroxidot tartal-65 maz, jéghűtés közben 40 perc alatt 1,23 g (0,0044 7