164057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(kis szénatomszámú)- alkanoil-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására

15 164057 16 mól) 7-acetU-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin 25 ml széntetrakloriddal képezett oldatához adjuk. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet 45 percen át keverjük. 10 ml víz hozzáadása után a reakcióelegyet Celiten átszűrjük. A felső vizes fázist pipettával eltávolítjuk és a szerves réteget vízmentes nátriumszulfát felett történő szárítás után gyengén sárga nyúlós maradékká bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk és a képződő csapadékot összegyűjtjük metilénklorid-éter elegyből átkristályosítjuk (előbb Celiten ismét átszűrjük a ruténiumtetroxid nyomok eltávolítása céljából). Majdnem fehér, 120—125 C°-on olvadó prizmák alakjában 270 mg 7-acetill,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 7-acetil-2,3-dihidro-5-fenil-l H-l ,4--benzodiazepinből 7-acetil-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont, op.: 184—186,5 C° (benzol-petroléter elegyből való átkristályosítás után halványsárga por); 7-acetil-5-(2-fluor-fenil)-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepinből 7-acetil-5<2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont, op.: 211-213 C° (éter-petroléter elegyből való átkristályosítás után világossárga prizmák); 7-butiril-2,3-dihidro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepinből 7-butiril-l ,3-dihidro-5-fenil-2H--1,4-benzodiazepin-2-ont; 7-propionil-2,3-dihidro-5-fenil-lH-l,4--benzodiazepinből 7-propionil-1,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4--benzodiazepin-2-ont; op.: 172-174,5 C° (éteres átkristályosítás után világossárga prizmák); 7-acetil-5-(2-fluor-fenil)-2,3-dihidro-1--metil-1H-1,4-benzo diazepinből 7-acetil-5-(2-fluor-fenil)-1,3-dihidro-1 --metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont op.: 117-119,5 C° (metilénklorid-petroléter elegyből való átkristályosítás után sárga prizmák) állítunk elő. 3. példa: Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 7-propionil-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint állítunk elő oly módon, hogy 7-amino-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-dihidrokloridot propionaldehid-szemikarbazonnal reagáltatunk és a kapott 2,3-dihidro-l-metil-7-propionil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin- szemikarbazont 7-propionil-2,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepinné hidrolizáljuk. Ez utóbbi vegyületet a 2. példában megadott módon 7-propioml-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onná oxidálhatjuk. 5 4. példa: Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 7-amino-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-dihidrokloridotbutiraldehid-szernikarb-10 azonnal reagáltatunk és a képződő 2,3-dihidro-lmetil-7-butiril-5-fenil-l H-l ,4benzodiazepin-szemikarbazont az 1. példában leírt módon 7-butiril-2,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepinné alakítjuk. A kapott vegyületet ruténiumtetroxiddal a 2. 15 példában megadott módon 7-butiril-l,3-dihidro-lmetil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onná oxidálhatjuk. 5. példa: 20 41,7 g (0,36 mól) cinkklorid 175 ml (1,52 ml) benzoilkloriddal képezett 140 C°-on tartott oldatához (főzőpohárban) részletekben keverés közben 29,1 g (0,24 mól) p-etil-anilint adunk. A 25 reakcióelegyet 1 órán át 210-220 C°-on visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A hőmérsékletet 140 C°-ra csökkentjük, majd a feles mennyiségű benzoilkloridot vízsugárszivattyú vákuumban ledesztilláljuk. A reakcióelegyet lehűlés 30 nélkül óvatosan 140 C°-on 100 ml 6 n sósavval elegyítjük. A reakcióelegyet keverés közben 140-160 C°-on 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, előbb 300 ml metilénkloriddal, majd kb. 300 ml vízzel 35 elegyítjük. A reakcióelegyet teljes oldódás eléréséig keverjük. A vizes fázist metilénkloriddal kétszer extraháljuk, az egyesített metilénkloridos extraktokat előbb 2 n sósavval, majd 3 n nátriumhidroxidoldattal és vízzel mossuk. Az oldatot vízmentes 40 nátriumszulfát felett szárítjuk, majd a metilénkloridot ledesztilláljuk. Sötét gumiszerű termék alakjában 2-amino-5-etil-benzofenont kapunk, melyet 500 g alumíniumoxidot (aktivitás I) tartalmazó oszlopon kromatografálunk. 10% étert tartalmazó 45 benzol-éter vegyülettel történő eluálás után gumiszerű 2-amino-5-etil-benzofenont kapunk (vékonyrétegkromatogrammon egyetlen folt). A termék petroléteres kristályosítás után 54—56 C°-on olvadó gyengénsárga színű lemezkéket képez. 50 90,0 g (0,4 mól) 2-amino-5-etil-benzofenon 400 ml benzollal képezett oldatához 84 ml (91,0 g, 0,8 mól) ecetsavanhidridet adunk és a reakcióelegyet 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után vákuumban 55 félszilárd termékké pároljuk be. A maradékot etilacetátban ismételten oldjuk, majd az oldószer ledesztillálása után sötétbarna színű szilárd terméket kapunk. Egyszeri etanolos átkristályosítás után gyengénbarna színű 109-110,5 C°-on olvadó amorf 60 2-acetamido-5-etil-benzofenont kapunk. Ujabb etanolos átkristályosítás után 112-113,5 C°-on olvadó színtelen tűket kapunk. 3 literes háromnyakú lombikban 5,0 g (125 millimól) magnéziumoxid fölé 170 ml (250 65 millimól) tömény salétromsavat és 2 liter vizet 8