164057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(kis szénatomszámú)- alkanoil-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
164057 5 A (IV) általános képletű vegyület és kis szénatomszámú alkillítium reakciója útján kapott nyers reakcióterméket (mely komplex só) hidrolízisnek vetjük alá. E célra bármely szokásos hidrolizálószert ill. módszert alkalmazhatunk. A reakcióelegyből a hidrolízis teljes lejátszódása után a kívánt (I) általános képletű vegyületet szokásos módon izoláljuk. Hidrolizálószerként bázikus, savas vagy semleges ágenseket (pl. vizet) egyaránt alkalmazhatunk. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint hidrolizáló ágensként híg ásványi savakat (pl. híg sósavat, híg hidrogénbromidot, híg kénsavat stb.) vagy vizes szerves savakat (pl. vizes ecetsavat) vagy bázisokat (pl. alkálifémhidroxidokat, mint pl. nátriumhidroxidot) alkalmazhatunk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (IV) általános képletű 7-cián-vegyületet megfelelő inert szerves oldószerhez (célszerűen tetrahidrofuránhoz) adjuk. A hőmérsékletet szobahőmérsékletnél alacsonyabb értéken tartjuk (pl. 0 C° alatt), a kapott oldathoz megfelelő oldószerben oldott kis szénatomszámú alkil-lítium-vegyületet adunk: a kis szénatomszámú alkil-lítium-vegyület oldásához a (IV) általános képletű cián-vegyület feloldásához használt vagy bármely más alkalmas oldószert alkalmazhatunk. E célra pl. étereket (pl. tetrahidrofuránt vagy dietilétert) alkalmazhatunk, mely mindkét komponenst oldja. A reakcióelegyet ezután a fent ismertetett hidrolizáló körülményeknek vetjük alá. Az (I) általános képletű reakcióterméket a szokásos tisztítási eljárások segítségével izolálhatjuk. Kis szénatomszámú alkil-lítium-vegyületként előnyösen metil-lítiumot alkalmazhatunk, mikoris 7-acetil-benzodiazepint kapunk. Más kis szénatomszámú alkil-lítium-vegyületeket is felhasználhatunk (pl. etil-lítiumot, propil-lítiumot, butil-lítiumot, pentil-lítiumot stb.), mikoris a megfelelő kis szénatomszámú alkanoil-benzodiazepinek képződnek. A c) eljárás-változatnál nyilvánvalóan csak R3 helyén kis szénatomszámú alkanoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk. A találmányunk szerinti eljárás d) lépése szerint az (V) általános képletű vegyületeket a megfelelő 7-acil-származékká oxidáljuk. Amennyiben B helyén metilén-csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, a cériumsók hatására a 2-helyzetű metilén-csoport oxidációja is felléphet, mikoris B helyén karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy az (V) általános képletű vegyületet megfelelő inert reakció-közeghez adjuk, majd a cériumsót beadagoljuk. Megfelelő inert reakció-közegként inert szerves oldószereket (pl. 1—7 szénatomos telített zsírsavakat, pl. hangyasavat, ecetsavat, propionsavat vagy hasonlókat) vagy vizes ásványi savakat (pl. híg salétromsavat) alkalmazhatunk. Az inert szerves oldószerrel szemben csak azt a követelményt támasztjuk, hogy benne stabil-cérium(IV)-ionok képződjenek és mind a cériumsót, mind az (V) általános képletű kiindulási anyagot oldja. A szakember számára nyilvánvaló, hogy e célra igen nagyszámú oldószer alkalmas. A d) eljárásváltozatnál cérium(IV)-sóként cérium(I V)-ammóniumnitrátot, cériurn(I VJ^nitrátot, 5 cérium(IV)-szulfátot és más megfelelő alkalmas cériumsókat használhatunk. Az eljárásnál a hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, azonban előnyösen kb. 0-50 C°-on, különösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. 10 A fentiekből kitűnik, hogy e reakció foganatosítási módja nem különösen jelentős és messzemenően a célszerűségi szempontoktól függ. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a reakciót a fentiekben ismertetett módon inert oldószer 15 jelenlétében végezhetjük el. Oldószer felhasználása esetén a reakciót egyszerűbb körülmények között hajthatjuk végre és extrém körülményekre (pl. nagy apparativ ráfordítások, stb.) nincs szükség. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy az (V) 20 általános képletű vegyületet megfelelő inert szerves oldószerhez, előnyösen kis szénatomszámú zsírsavhoz (pl. ecetsavhoz) adjuk. A kapott oldatot ezután a cérium(IV)-só [előnyösen cérium(IV)ammóniumnitrát] vizes oldatával elegyítjük. A kapott 25 reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A képződő (I) általános képletű terméket izoláljuk. Eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint cériumsóként cérium(IV)ammóniumnitrátot alkalmazunk és olyan (V) általános képletű 30 kiindulási vegyületet használunk, mely R3 -CH 2 -csoportként etil-csoportot tartalmaz: a kapott termék a megfelelő 7-acetil-benzodiazepin. Más kis szénatomszámú alkil-csoportot (pl. 7-propil-, 7-butil-, 7-izobutil-, 7-pentil-csoportot) tartal-35 mázó (V) általános képletű benzodiazepineket is felhasználhatunk, mikoris ugyancsak hatásos módszerrel a megfelelő (I) általános képletű vegyületekhez jutunk. A találmányunk tárgyát képező eljárás e) 40 változata szerint Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a megfelelő, Rí helyén kis szénatomszámú alku-csoportot tartalmazó (I) képletű vegyületekké alakítunk. Eljárhatunk oly •5 módon, hogy az Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet előbb nátriummetilát, nátriurnhidrid, vagy hasonló vegyületek segítségével 1-nátriumszármazékká alakítjuk, majd a kapott terméket szokásos alkilezőszerekkel 50 (pl. metiljodiddal, etiljodiddal, dimetilszulfáttal és hasonlókkal) alkilezzük. Az alkilezést célszerűen a szokásos inert szerves oldószerek jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. metanolt, etanolt, dimetilformamidot, benzolt, toluolt, N-metil-pirroli-55 dint vagy más hasonló oldószereket vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. Eljárásunk f) változata szerint B helyén metilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket ruténiumtetroxiddal a megfelelő, B 60 helyén karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a ruténiumtetroxidot moláris feleslegben alkalmazzuk. Az oxidációt előnyösen szobahőmérsékletnél alacsonyabb «5 hőmérsékleten (pl. -20 C° és 15 G° közötti 3
