164057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(kis szénatomszámú)- alkanoil-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
7 164057 8 hőmérséklettartományban, előnyösen kb. 0-10 C°-on) hajthatjuk végre. A reakciót célszerűen inért szerves oldószer jelenlétében hajtjük végre. E célra pl. halogénezett alifás szénhidrogéneket (pl. kloroformot, széntetrakioridot, diklórmetánt és hasonlókat) alkalmazhatunk. Miután az oxidációs reakció a kívánt reakciótermék képződéséhez elegendő mértékben lejátszódott, a reakcióelegyhez előnyösen a felesleges mennyiségű ruténiumtetroxidot megbontó ágenst adunk. E célra előnyösen kis szénatomszámú alkanolokat (pl. 2-propanolt) alkalmazhatunk. A (III) általános képletű vegyületeket többféle eljárással állíthatjuk elő. E módszerek mindegyikénél kiindulási anyagként (VII) általános kcpletű 2-amino-benzofenonokat alkalmazunk (mely képletben R, és R2 jelentése a fent megadott). A (VII) általános képletű vegyületeket az alábbi 4-lépéses eljárás segítségével állíthatjuk elő. A (VII) általános képletű vegyületekhez vezető reakció-sorozat első lépésében valamely p-(kis szénatomszámú)-alkil-anilint vagy ennek egy N-(kis szénatomszámú)-alkií-származékát benzoilhalogeniddel vagy halogén-benzoilhalogeniddel (előnyösen o-helyzetű halogénatomot tartalmazó vegyülettel) katalizátor (pl. cinkklorid) jelenlétében (VIII) általános képletű vegyületté alakítjuk (mely képletben R) és R2 jelentése a fent megadott és R 3 kis szénatomszámú alkil-csoport). Benzoilhalogenidként előnyösen benzoilkloridot, o-klór-benzoilkloridot, o-fluor-benzoilkloridot stb. alkalmazhatunk. A benzoilhalogehid és a kis szénatomszámú alkil-anílih cinkklorid jelenlétében végrehajtott reakcióját célszerűen magasabb hőmérsékleten végezhetjük el. Igen előnyösen dolgozhatunk kb. 130 C° feletti hőmérsékleten. A reakciót vízmentes közegben végezzük el. Á reakció-komponensektől függően oldószer nélkül vagy inert szerves oldószer (pl. benzol vagy hasonló oldószerek) jelenlétében dolgozhatunk; Reakció-közegként célszerűen magát a benzoilhalógenid'reakció-komponenst alkalmazhatjuk. A (VII) általános képletű benzofenonok előállítási eljárásának második lépésében a kapott (VIII) általános képletű vegyületet az anilin-nitrogénatomon megfelelő nitrogén-védőcsoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk. E csoport a l^amiho-csoport nitrogénatomját a további reakciókban való részvételtől addig védi, míg azt kívánatosnak tartjuk. A védőcsoport pl. e célra ismert csoport, pl. kis szénatomszámú alkanoil-csoport lehet, melyet ecetsavanhidriddel, acetilkloriddal stb. vihetünk be a molekulába. A reakciót célszerűen inert szerves oldószer (pl. benzol, éter, halogénezett szénhidrogének, pl. metüénklorid és hasonlók) jelenlétében hajthatjuk végre. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazása mellett végezhetjük el. A (VII) általános képletű vegyületek előállítási eljárásának harmadik lépésében a második lépésnél kapott védett vegyületet oxidáljuk. Az oxidáció előnyös foganatosítási módja szerint oxidálószerként pufferezett káliumpermanganát-oldatot alkalmazunk. E célra természetesen más oxidáló szereket is felhasználhatunk, melyek az 5-helyzetben levő kis szénatomszámú alkil-csoportot kis szénatomszámú alkanoil-csoporttá alakítják. A káliurriper-5 manganátos oxidációhoz híg vizes (0,1-5%-os) káliúmpermanganát-oldatot alkalmazhatunk. 1 mól oxidálandó vegyületre számítva célszerűén kb. 1-4 mól permanganátot adhatunk a reakcióelegyhez! A reakciót kb. 0-80 C°-on, előnyösen kb! 50-70 10 C°-on végezhetjük; el. A híg vizes permanganát-oldatból származó vízfelesleg oldószerként szolgálhat. A reakciót azonban más alkalmas oldószer jelenlétében is elvégezhetjük. Az előnyös káliumperrrianganáton kívül természetesen más permanga-15 nátokat (pl. lítium-, nátrium-, kalcium- és magnéziumpermanganátot) is alkalmazhatunk; Az eljárás negyedik lépésében a harmadik lépés után kapott vegyületeket a 2-amino-csoport felszabadítása céljából hidrolízisnek vetjük alá. E célra a 20 szokásos hidrolizálószereket alkalmazhatjuk. így pl. vízzel elegyedő oldószerekben (pl. dioxánban, tetrahidrofuránban, etanolban és hasonlókban) savak (pl. sósav) vagy bázisok (pl. alkálifémhidroxidok, előnyösen nátriumhidroxid) jelerilétében dol-25 gozhatunk. A fentiekből kitűnik, hogy a leírt 4-lépéses eljárásnál olyan (VII) általános képletű vegyületeket kapunk, melyek kis szénatomszámú alkanoilcsoportja két vagy több szénatomot tartalmaz. A 30 megfelelő 5-formil-vegyületeket valamely 5-metilbenzofenon cérium(IV)sóval történő oxidációja útján az alábbiakban részletesen ismertetésre kerülő módon állíthatjuk elő. A kapott (VII) általános képletű 2-arnino-5-(kis 35 szénatomszámú)-alkanoil-benzofenonokat - mint már említettük - többféle eljárással alakíthatjuk a megfelelő (III) általános képletű vegyületekké. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a kapott (Vlí) általános képletű 2-amino-5-(kis széna tömszámú)-40 alkanoil-benzofenont valamely Y-CH(R4 )—CO-Halogenid általános képletű (mely képletben' Y jelentése halogénatom, ftálimido-, kis' szénatomszámú alkilszulfoniloxi- pl. meziloxi- vagy fenilszulfoniloxi- pl. benzolszulfoniloxi- vágy tözilpxi-cso-45 portot), halogén-(kis szénatomszámú)-alkanöilcsoportot leadó vegyülettel reagáltatjuk, mikoris valamely (IX) általános képletű vegyületet kapunk (mely képlétben Rt, R 2 , R 4 és Y jelentése a fent megadott). Halogén-(kis szénatomSzámú)-alkanoil-50 halogeriidként (azaz ahol Y halogénátom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom) elsősorban kűóracetilkloridot, brómacetilbromidot, brómacetükloridot, brómpropionilkloridot stb. alkalmazhatunk. A fentiekből kitűnik, hogy a halogén-(kis 55 szénatomszámú)-alkanoilhalogenidekben levő halogén-szubSztituens előnyösen klór- vagy bfómatom lehet. Y helyén kis szénatomszámú alkilszulfoniloxi- vagy fenilSzülfoniloxi-csoportot tartalmazó Y-CH(R4 )-CO-Halogenid képletű vegyületként 60 előnyösen meziloxiacétilkloridot. vagy toziloxiacetilkloridot alkalmazhatunk. Az eljárás-lépést célszerűen inert szerves oldószer (pl. benzol, éter, metüénklorid és hasonlók) jelenlétében hajthatjuk végre. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő 65 jelentőségű tényező. Előnyösén magasabb 4
