164057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(kis szénatomszámú)- alkanoil-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
164057 3 4 d) valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben B, R,, R2, R3 és R 4 jelentése a fent megadott) a 7-helyzetben levő a-metilén-csoportját oxidáljuk mimellett az oxidációt előnyösen valamely négyvegyérteku cériumsóval végezzük el, vagy e) R, helyén kis szénatomszámú alkil-csoportot tartalmazó (I) képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R2, R 3 , R 4 és B jelölése a fent megadott) valamely, Rt helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet Nj -alkilezzük: vagy f) B helyén karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R,, R2, R 3 és R 4 jelentése a fent megadott) valamely, B helyén metilén-csoportot tartalmazó (I)' általános képletű vegyületet oxidálnak. A találmányunk tárgyát képező eljárás a)rváltozata szerint a diazóniumsó képzését oly módon végezzük el, hogy a (II) általános káptetö vegyületet előbb híg ásványi savban fffe vizes kénsavban, vizes sósavban stb.) oldjuk, majd az oldatot salétromossawal kezeljük. A salétromossavat általában vizes alkálifémnitrit (előnyösen nátriumnitrit) oldat formájában adagoljuk. A túl erőteljes reakció elkerülése céljából a salétromossav hozzáadását előnyösen szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten végezzük el. Igen előnyösen dolgozhatunk -5 C° és 25 C° közötti hőmérsékleten. A kapott diazóniumsót kis szénatomszámú alkanoil-csoport leadására képes ágenssel kezeljük. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a reakcióelegy savasságát előbb pufferrel (pl. nátriumacetáttal, nátriumkarbonáttal stb.) letompítjuk. A reakcióhoz bármely olyan vegyületet felhasználhatunk, mely diazóniumsókkal a megfelelő (I) általános képletű vegyület képződése közben történő reagálásra képes. E célra előnyösen pl. formaldehid-szemikarbazont, kis szénatomszámú alkil-aldehid szemikarbazonokat (pl. acetaldehid-szemikarbazont, propionaldehid-szemikarbazont és hasonlókat), oximokat és R3-CH=N-OR 6 általános képletű származékaikat (mely képletben R3 és R 6 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport: pl. formaldoximot, propionaldoximot, az utóbbi vegyület metiléterét stb.) alkalmazhatjuk. E célra különösen alkalmas az acetaldehid-szemikarbazon. A diazóniumsó és a kis szénatomszámú alkanoil-csoport leadására képes vegyület reakcióját előnyösen finomeloszlású réz vagy kuprisó (pl. CuS04 ) jelenlétében végezhetjük el, mikoris közbenső termékként egy (VI) általános képletű vegyületet kapunk (mely képletben X jelentése -OR6 vagy -NHCONH 2 csoport: B, R 1( R 2 , R 3 , R4 és R 6 jelentése a fent megadott). A kapott közbenső terméket bármely, az X csoport eltávolítására és a megfelelő (I) általános képletű vegyület felszabadítására alkalmas ágenssel hidrolizálhatjük. A közbenső terméket e célból általában híg savval (pl. vizes sósavval, vizes kénsawal, vizes salétromsavval és hasonlókkal) kezeljük. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű vegyületet diazotálással 5 diazóniumsóvá alakítjuk, a kapott diazóniumsót előnyösen kupriszulfát jelenlétében acetaldehidszemikarbazonnal kezeljük és a kapott terméket híg savval hidrolizáljuk. A találmányunk szerinti eljárás b) módszerénél a 10 (III) általános képletű vegyület gyűrűzárása nagyon könnyen lejátszódik. Eljárhatunk oly módon, hogy a (III) általános képletű vegyületet szerves oldószerhez (pl. kis szénatomszámú alkanolhoz, pl. metanolhoz, etanolhoz stb.) adjuk és a kapott 15 oldatot állni hagyjuk vagy hőkezelésnek vetjük alá. Találmányunk lényeges ismérve - mint az a c) eljárás-változat korábbi definíciójából kitűnik — az a felismerés, hogy a (IV) általános képletű nitrilek kis szénatomszámú alkil-lítium-vegyületekkel szelek-20 tíven a kívánt (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók. A (IV) általános képletű vegyületek -mint látható — több olyan reakció-centrumot tartalmaznak, melyek kis szénatomszámú alkil-lítium-vegyületekkel való reagálásra képesek lennének. 25 Meglepő módon azonban azt találtuk, hogy a (IV) általános képletű vegyületek és kis szénatomszámú alkil-lítium-vegyütetek reakciójakor a nitril-csoport szelektíven kis szénatomszámú alkanoil-csoporttá alakul anélkül, hogy a molekula más reakcióképes 30 részei reakcióba lépnének. A c) eljárás segítségével olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, melyekben amennyiben Rt jelentése hidrogénatom, úgy B metilén-csoportot képvisel. A fenti felismerés mindenekelőtt annak a 35 figyelembevételével jelentős, hogy a c) eljárás-változatnál a hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező. Az eljárás sikeres végrehajtása szempontjából ugyanis nem különösebben jelentős, hogy a reakció-komponenseket milyen körülmé-40 nyék között hozzuk egymással reakcióba, azaz a reakció elvégzésénél milyen célszerűségi szempontokat érvényesítünk. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a reakciót inert reakció-közeg (pl. inert oldószer) 45 jelenlétében végezhetjük el. Oldószer felhasználása esetén a reakciót viszonylag egyszerűen hajthatjuk végre és az extrém körülményeket (pl. nagy apparativ ráfordításokat stb.) elkerülhetjük. Inert oldószerként pl. hexametilfoszforamidot, 50 étereket (pl. tetrahidrofuránt, metiletilétert, dietilétert és hasonlókat, dioxánt stb.) - s más hasonló oldószereket vagy azok elegyeit alkalmazhatjuk. Igen előnyösen használhatunk étereket (pl. tetrahidrofuránt vagy dietilétert). 55 Az eljárás végrehajtásánál - mint már rámutattunk - a hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező. Előnyösen szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten, pl. -70 C° és kb. 30 C° közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. 60 Az eljárás előnyös foganatosítási módja szemit a reakciót nitrogén-atmoszférában hajtjuk végre, azonban más inert gázokat (pl. argont, héliumot stb.) is alkalmazhatunk. Adott esetben vákuumban is dolgozhatunk. Igen fontos, hogy a reakció 65 lejátszódását zavaró gáz ne legyen jelen. 2
