164052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2,2,-trihalogén-1-hidroxi-N-acil-etilamin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. II. 22. Közzététel napja: 1973. VII. 28. Megjelent: 1975. IV. 30. (GO-1190) 164052 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 91/02 / >• Feltalálók: Túrán András okleveles vegyészmérnök, dr. Bajusz Sándor okleveles tanár, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás 2,2,2-trihalogén-l-hidroxi-N-acil-etilamin-származékok előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás I általános képletű CX3 -CH-NH-Ac I I OH 2,2,2-trihalo gén-1 -hidroxi-N-acil-etilamin-származékok előállítására, ahol X jelentése klór- vagy fluoratom, és Ac jelentése peptidszintézisekben az amino-csoport védésére alkalmas acil-csoport, pl. karbobenzoxi<Z), t.butiloxikarbonil-(BOC), vagy p-metoxi-benziloxikarbonil-(Z/OMe) csoport. A 2,2,2-trihalogén-N-acil-etilamino-csoport az SH-, OH-csoportok és főként a hisztidin imidazolnitrogénatomjának átmeneti védésére használatos. A védett aminosav-származékokat az I általános képletű vegyületekből állítják elő olyan módon, hogy az 1-hidroxi-csoportot előbb klórra, brómra, illetve etilszulfonil-, trifluoracetoxi-, benzoiloxivagy acetoxi-csoportra cserélik, majd a keletkezett termékeket izolálás után vagy izolálás nélkül reagáltatják a szabad SH- vagy OH-csoportot, illetve imidazol-nitrogént tartalmazó aminosav- vagy peptid-származékkal. Az I általános képletű vegyületek előállíthatók [Weygand és mtsai.: Ber., 99, 1944 (1966)] X = C1 esetén klorál (fp. 98 C°), illetve X = F esetén fluorál (fp. -18 C°) és a megfelelő acilamid (pl. benzil-, tbutil- vagy p-metoxi-benzil-karbamát) addiciós reakciójával. Az aldehidek polimerizációs készségével nem rendelkező, jobban kezelhető, kristályos aldehid-hidrátok (klorál-hidrát op. 53-58 C°, fluorál-hidrát op. 69-70 C°) kevésbé reakcióképesek, önmagukban általában nem reagál-5 nak karbamátokkal. Vizsgálataink szerint a klorálhidrát és benzil-karbamát kondenzációja 50 C°-on nem megy végbe, és 100 C°-on is csak 50% hozam érhető el. A fluorál-hidrát és benzil-karbamát kondenzációja kénsav jelenlétében végezhető el 10 80C°-on bombacsőben. Ilyen módon nem állíthatók elő a savra érzékeny acil-csoportot (pl. Ac = BOC) tartalmazó I általános képletű vegyületek. Emellett maga a tiszta fluorál-hidrát a nehezen kezelhető (alacsony forráspontú, polimerizációra, 15 oxidációra hajlamos) fluorálból készül vízaddicióval [Braid és mtsai.: J. Am. Chem. Soc, 76, 4027 (1954)]. A találmány célja az I általános képletű vegyületek előállítására az irodalomból ismert 20 szintéziseknél előnyösebb, könnyebben kivitelezhető eljárás biztosítása. 25 30 A találmány alapja az a felismerés hogy a fluorál-hidrát trifluorecetsavból kiinduló szintézisénél kapott „nyers-fluorál-hidrát" [Briad és mtsai.: J. Am. Chem. Soc, 76, 4027 (1954)] önmagában is reagál szobahőmérsékleten benzil-karbamáttal, illetve alkálifém-acetát jelenlétében t.butil-karbamáttal a megfelelő 2,2,2-trifluor-l-hidroxi-N-acil-etilamin képződése közben. 164052
