164024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-4H-s-triazolo [1,5-] [1,4] benzodiazepin-származékok előállítására

164024 8 egyenként 80mg súlyú és 5 mg hatóanyagot tartalmazó, összesen 1000 db tablettát préselünk. b) 50 g 2-amiho-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepinből, 175,9 g laktózból és 10g sztearinsav alkoholos oldatából granulátumot 5 készítünk, melyet szárítás után 56,6 g kolloid szilíciumdioxiddal, 165 g talkummal, 20 g burgonyakeményítővel és 2,5 g magnéziumszte'aráttal keverünk és 10 000 db drazsé-magot préselünk. A drazsé-magokat ezután 502,28 g kristályos szacha- 10 rózból, 6g sellakból, 10 g arab-gumiból, 0,22 g színezékből és 1,5 g titándioxidból készített tömény sziruppal bevonjuk és szárítjuk. A kapott drazsék egyenként 100 mg súlyúak és 5 mg hatóanyagot tartalmaznak. 15 c) Egyenként 2 mg hatóanyagot tartalmazó 1000 db kapszula készítésére 2,0 g 2-amino-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [1,5-a] [l,4]benzodiazepint 256 g laktózzal keverünk, melyet 2 g zselatin vizes oldatával egyenletesen benedvesítünk és megfelelő 20 szitán (például a svájci Gyógyszerkönyv szerinti III. szitán) granulálunk. A granulátumot 10,0 g szárított kukoricakeményítővel és 15,0 g talkummal keverjük és egyenletesen 1000 db, 1. nagyságú kemény zselatin kapszulákba töltjük. 25 d) Szuppozitórium alapmasszát 1,0 g 2-amino-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [1,5-a] [l,4]benzodiazepinből és 169,0 g Adeps solidus-ból készítünk, melyből egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó, 100 db kúpot öntünk. 30 Analóg alkalmazási formák állíthatók elő a megadott mennyiségű 2-arnino-6-fenil-8-klór-4H-stirazolo[ 1,5-a] [l,4]benzodiazepin helyett mindenkor fele mennyiségű 2-amino-6-(o-klórfeml)-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [1,4-Jbenzodiazepin, vagy 2-ami- 35 no-6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [l,4]benzodiazepin alkalmazásával. A következő példák az I általános képletű új vegyületek és az eddig le nem írt közbenső-termékek előállítását közelebbről magyarázzák anélkül, 40 hogy a példák a találmány tárgykörét korlátoznák. 1. példa: 45 a) 0,352 g (0,001 mól) N-(6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [1,4-]-benzodiazepin-2-il)-acetamidot 20 ml metanol és 1,5 ml (0,0015 mól) 1 n nátriumhidroxid elegyében oldunk és 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. A reakció 50 befejezése után az oldószert vákuumban ledesztiláljuk és a maradékot háromszor egyenként 3 ml 80%-os metanollal mossuk. Izopropanolból átkistályosítva 4-amino-6-fenil-8-klór-4H-s- triazolo[5-a] [l,4]benzodiazepint kapunk: olvadáspont: 55 213-215 C°. Kitermelés: 68%. Analóg módon 0,394 g N-(6-fenil-8-klór-4H-s-triazolot 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-il)-valeramidot megfelelő aminná hidrolizálunk. Kitermelés: 48%. A kiindulási anyagként alkalmazott amidot a 60 következő módon állítjuk elő: b) 58,0 g (0,25 mól) 2-amino-5-klórbenzofenon [F. D. Chattaway: J. Chem. Soc. 85, 344 (1904)] és 310 ml jégecet-tömény sósav (4:1) oldatát szobahőmérsékleten, keverés közben, 50 ml 65 (0,25 mól) vizes nátriumnitrit-oldattal diazotáljuk. A kapott diazóniumsó-oldathoz 150g jeget adunk, melyhez gyorsan 600 ml acetonban oldott 52,4 g (0,208 mól) (2-klóracetamido)-malonsavas-dietilésztert [Ajay Kumar Bőse: J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954)] csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyhez 5-10 C°-on, 20 perc alatt, 500 ml vízben oldott 276,0 g (2 mól) káliumkarbonátot csepegtetünk, 1 óra hosszat tovább keverünk, majd benzolt és telített nátriumklorid-oldatot adunk az elegyhez. A benzolos oldatot elválasztjuk, telített nátriumklorid oldattal mussuk, majd nátriumszulfáton szárítva és bepárolva 121 g (Kitermelés: 87%) nyers (2-benzoil-4-kl ó r-fenilazo)-(2-klóracetamido)-malonsavas-dietilésztert kapunk. Ezt a nyers terméket 1,51 dioxánban oldjuk, 21 vízben oldott 36 g (0,9 mól) nátriumhidoxidot adunk hozzá, az elegyet 30 percig keverjük és a dioxánt vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml vízzel hígítjuk, 20 g aktív szenet adunk hozzá, az elegyet jól átkeverjük és tiszta diatomaföldön szűrjük. A szűrletet erős keverés közben 2 n sósav-oldattal kongóra megsavanyítjuk, a kicsapódott karbonsavat szűrjük, vízzel mossuk és forró metanolból átkristályosítjuk. A kapott, 1 ekvimoláris mennyiségű metanolt tartalmazó kristályos l-(2-benzoil-4-klór-fenil)-5-(klórmetil>lH-l,2,4-triazol-3-karbonsav 137—138 C°-on zsugorodik és 169—171 C°-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 63%. c) 33,2 g (0,200 mól) káliumjodidot 85 ml vízben oldunk. A kapott oldatot 850 ml dioxánnal hígítjuk, 25 C°-on keverés közben 71,5 g (0,175 mól) b) eljárás szerint előállított vegyületet adunk hozzá és az oldatot 1 óra hosszat 45-50 C°-on melegítjük. A reakcióelegyhez ezután 0,51 J:ömény, vizes ammónia-oldatot adunk, az elegyet 2 óra hosszat 45-50 C°-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 21 vízben oldjuk és 2n sósav-oldat hozzáadásával kongóra megsavanyítjuk. A kicsapódott szabad karbonsavat leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, majd metanollal mossuk és vákuumban 120-130 C°-on szárítjuk. A kapott 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-karbonsav 170 C°-on bomlik. Kitermelés: 95%. Ez a karbonsav a b) eljárás szerint előállított klórmetil-vegyületből, a d) eljárás szerint is előállítható: d) 0,408 g (0,001 mól) b) eljárás szerint előállított, ekvimoláris mennyiségű metanolt tartalmazó klórmetil-vegyületet és 0,320 g (0,003 mól) hexametiléntetramint 20 ml etanolban oldunk és az oldatot 12 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az oldatot ezután 40 C°-on vákuumban bepároljuk, a maradékot 20 ml 0,05 n nátriumhidroxid oldatban oldjuk, 2n sósav-oldattal kongóra megsavanyítjuk és a kicsapódott nyers terméket a c) eljárás szerint feldolgozzuk. A kapott 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-2-karbonsav 170C°-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 78%. e) 6,77 g (0,020 mól) 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-2-karbonsavhoz 4