164024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-4H-s-triazolo [1,5-] [1,4] benzodiazepin-származékok előállítására

9 164024 10 70 ml tionilkloridot adunk és 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. A tiszta, sárga oldatot 40 C°-on vákuumban bepároljuk, majd a tionilklorid teljes eltávolítására 100 mól vízmentes toluolt adunk hozzá és ismét bepároljuk. A kapott nyers 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-karbonsavklorid-hidrokloridot 250 ml vízmentes acetonban szuszpendáljuk, 25 ml vízben és 25 ml acetonban oldott 6,5 g (0,100 mól) nátriumazidot adunk hozzá és 10 percig erőteljesen keverjük. Az acetonos oldatot a szervetlen anyagokról dekantáljuk és 40C°-on vákuumban, körülbelül 50 ml térfogatra betöményítjük. A tömény elegyhez 200 ml metilénkloridot és 100 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, a szerves fázist elválasztjuk és 200 ml vízzel mossuk. Nátriumszulfáton szárítva és 30 C°-on vákuumban bepárolva, sárga, kenőcs-szerű maradékot kapunk, mely éterrel kezelve, kristályosan megszilárdul. A kapott 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-karbonsavazid 130C°-on bomlik. Kitermelés: 81%. f) 7,27 g (0,020 mól) 6-fenü-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-2-karbonsavazidot és 2,3 g (0,0213 mól) benzilakoholt 100 ml vízmentes benzolban oldunk és 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. Az oldószert ezután 40 C°-on vákuumban eltávolítjuk és a nyers maradékot 1 óra hosszat 200 ml éterrel visszafolyatás közben melegítjük. Ekkor kristályosodás következik be. 10 C°-ra történő lehűtés után a kristályos anyagot szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban 100-120 C°-on szárítjuk. Az így kapott 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-karbaminsavas-benzilészter 220-225 C°on bomlik. Kitermelés: 84%. g) 6,65 g (0,015 mól) 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-2-karbaminsavasbenzilésztert 75 ml jégecetben és 7,5 ml ecetsavanhidridben oldunk és 100-110 C°-on brómhidrogénnel telítjük. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 110-120 C°-on keverjük, majd 60C°-on vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml vízmentes éterrel eldörzsöljük, leszűrjük és újabb 100 ml vízmentes éterrel mossuk. A nyers terméket 100 ml metilénkloridban és 100 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, a szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és 40 C°-on vákuumban bepároljuk. A kenőcs-szerű maradék 50 ml hideg metanollal eldolgozva kristályosodik. A kristályos anyagot metanollal mossuk és vákuumban 100-120 C°-on szárítva N-(6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-2-il)-acetamidot kapunk: olvadáspont: 236-238 C°. Kitermelés: 60%. h) A kiindulási anyagként alkalmazott N-helyettesített acetamid a megfelelő karbonsavazidból egy lépésban is előállítható: 0,364 g (0,001 mól) 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-2-karbonsavazidot [e) eljárás] 5 ml jégecetben oldunk és 0,51 g (0,005 mól) ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig visszafolyatás közben melegítjük, majd még melegen, 20 ml vízzel hígítjuk. 40 C°-on 30 percig keverjük, majd 5 C°-ra lehűtve a kicsapódott terméket szűrjük. Az anyagot vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. Az eljárással N-(6-fenil-8-klór-4H-s-tri-5 azolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-il)-acetamidot kapunk: olvadáspont: 236-238 C°. Kitermelés: 63%. Analóg módon, azonos mennyiségű savazidból, 5 ml valériánsavban 0,93 g (0,005 mól) valérián-IQ savanhidrid alkalmazásával és 15 percig 130C°-os olajfürdő hőmérsékletén melegítve N-(6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-2-ü)-valeramidot kapunk: olvadáspont: 188—190 C°. Kitermelés: 28%. 2. példa: 20 a) 0,382 g (0,001 mól) 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-2-karbaminsavas-etilésztert 20 ml metanolban és 1,25 ml In nátriumhidroxidban oldunk és 24 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. A reakcióelegyről ezután az 25 oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot háromszor, egyenként 5 ml 75%-os metanollal mossuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítva 2-amino-6-fenil-8-klór -klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepint kapunk: olvadáspont: 30 213-215 C°. Kitermelés: 62%. Teljesen analóg módon a 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[2,3-a] [ 1,4]benzodiazepin-2-karbaminsavasmetilészter és a 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] 35 [ 1,4]benzodiazepin-2-karbaminsavas-ciklohexilészter 2-amino-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [1,5-a] [l,4]benzodiazepinné hidrolizálható. Kitermelés 68,illetve 47%. A kiindulási anyagot a következő módon 40 állítjuk elő: 7,3 g (0,02 mól) 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-2-karbonsavazidot [1. példa b)-e) eljárások szerint] 50 ml benzol és 45 10 ml vízmentes etanol elegyében oldunk és 5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot háromszor, egyenként 20 ml metanollal mossuk. Benzolból átkristályosítva 6-fenil-8-klór-4H-50 s-triazolo[ 1,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-karbaminsavasetilésztert kapunk: 233 C^-on bomlik. Kitermelés: 55%. Analóg módon 55 0,73 g (0,002 mól) savazidból és 1 ml metanolból, 5 ml benzolban állítjuk elő a 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-2-karbaminsavasmetilésztert, mely benzolból átkristályosítva 245C°-on bomlik: Kitermelés: 34% és 0,73 g 60 (0,002 mól) savazidból és 0,22 g (0,0022 mól) ciklohexanolból, 5 ml benzolban állítjuk elő a 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-karbaminsavas-ciklohexilésztert, mely benzolciklohexán elegyből átkristályosítva 240 C°-on 65 bomlik. Kitermelés: 30%. 5