164024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-4H-s-triazolo [1,5-] [1,4] benzodiazepin-származékok előállítására

164024 alkánsavban, mely előnyösen a megfelelő sav anhidridjét is tartalmazza, 100—130 C° közötti hőmérsékleten, illetőleg az alkalmazott karbonsav forrási hőmérsékletén történő melegítésével, például ecetsav-ecetsavanhidrid elegyben melegítve, egy 5 karbonsav acilcsoportjával, különösen rövidszénláncú alkonoilcsoporttal rendelkező II általános képletű vegyületeket kapunk, melyben például az X acetilcsoport. A III általános képletű savazidokat hidroxilvegyületekkel, például metanollal, etanollal, IQ butanollal, ciklohexanollal vagy benzilalkohollal, valamely iners szerves oldószer - mint a benzol vagy toluol - jelenlétében vagy távollétében a nitrogénfejlődés megszűnéséig melegítve olyan II általános képletű vegyületeket kapunk, mely 15 képletben X jelentése egy szénsavfélészter acilcsoportja, például a metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, butoxikarbonil-, ciklohexiloxikarbonil-, illetőleg benziloxikarbonilcsoport. Kívánt esetben az ilyen X csoportok, például a benziloxikarbonilcsoport, 20 rövidszénláncú alkanoilcsoporttal, például acetilcsoporttal helyettesíthető oly módon, hogy a nevezett vegyületeket brómhidrogént tartalmazó alkánsav és ennek anhidridje elegyében, például ecetsav és ecetsavanhidrid elegyében melegítjük. 25 A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek kívánt esetben a szokásos módon, szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sókká alakíthatók, például úgy, hogy az I általános képletű vegyületek szerves oldószeres 39 oldatát a sókomponensnek megfelelő savval reagáltatjuk. A reakcióhoz előnyösen olyan szerves oldószert választunk, melyben a keletkezett só nehezen oldódik, hogy szűréssel elválasztható legyen. Ilyen oldószer például a metanol, éter, 35 aceton, metiletilketon, aceton-éter, aceton-etanol, metanol-éter vagy etanol-éter. A savaddíciós só további előállítási módja az ekvimoláris, illetőleg ekvivalens I általános képletű vegyületek szerves oldószeres oldatának és a 40 sókomponensnek megfelelő savnak vákuumban történő bepárlása. Az I általános képletű vegyületeket gyógyszerként felhasználva, a szabad bázis helyett, valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját is 45 alkalmazhatjuk, vagyis olyan savak sóit, melyek anionjai a szóba jövő adagolásoknál nem toxikusak. Előnyös továbbá, hogy a gyógyszerként alkalmazott só jól kristályosítható és ha nem higroszkópos vagy csak kis mértékben. Az I általános képletű 50 vegyületek sóképzésére például klórhidrogént, brómhidrogént, kénsavat, foszforsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, vagy citromsavat alkalmazhatunk. Az új hatóanyagot perorálisan, rektálisan vagy 55 parenterálisan adagolhatok. Az adagolás az alkalmazás módjától, a betegség fajtájától, a kezelendő személy korától és egyéni állapotától függ. A szabad bázisok, vagy a szabad bázisok gyógyászatilag elfogadható sóinak napi dózisa melegvérűekre 60 0,01 mg/kg és 2 mg/kg közötti mennyiség. Az alkalmas adagolási formák, mint drazsék, tabletták, szuppozitóriumok vagy ampullák, a találmány szerinti hatóanyagot előnyösen 0,5—25 mg mennyiségben tartalmazzák. 65 Perorális alkalmazásra az adagolási formák az I általános képletű vegyületet, vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóját, mint hatóanyagot 1-50%-ban tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények előállítására a hatóanyagot például szilárd, porformájú hordozóanyagokkal kombináljuk, mint amilyen a laktóz, szacharóz, szorbit, mannit: keményítők, mint amilyen a burgonyakeményítő, kukoricakeményítő vagy amilopektin, továbbá laminária-por, vagy citromfélékből szárított gyümölcspor: cellulóz-származékok vagy zselatin, adott esetben csúsztatószer, mint amilyen a magnézium- vagy kalciumsztearát, vagy polietilénglikólok hozzáadásával tablettákat vagy drazsé-magokat készítünk. A drazsé-magokat például tömény cukoroldatokkal, melyek még arab-gumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhatnak, vagy könnyen illó szerves oldószerben, vagy oldószer-keverékben oldott lakkal vonjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz, a különböző hatóanyagdózisok jelölésére, még színezékeket is adagolhatunk. Más orális adagolási formaként alkalmasak még a zselatin-kapszulák, valamint a lágy, zselatinból és lágyítóból, mint glicerinből, készített kapszulák. A kapszulák a hatóanyagot előnyösen granulátum formájában, például töltőanyagokkal, mint kukoricakeményítővel és/vagy csúsztatószerrel, mint talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal, mint nátriummetabiszulfittal vagy aszkorbinsawal keverve tartalmazzák. A lágy kapszulák a hatóanyagot előnyösen megfelelő folyadékban, mint folyékony polietilénglikolokban oldva vagy szuszpendálva tartalmazzák, melyekhez stabilizátorokat szintén hozzáadhatunk. Rektális alkalmazásra például a szuppozitóriumok jönnek tekintetbe, melyek a hatóanyag és a szuppozitórium-alapmassza kombinációjából állnak. Szuppozitórium-alapmasszaként alkalmasak például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffinszénhidrogének, polietilénglikólok vagy nagyobb szénatomszámú alkanolok. Alkalmas még a zselatin rektális-kapszula, melyek a hatóanyag és az alapmassza kombinációjából állanak. Alapmasszaként alkalmas például a folyékony triglicerid, polietilénglikol, vagy paraffinszénhidrogén. Parenterális, különösen intramuszkuláris adagolásra alkalmas ampullák, előnyösen a hatóanyag vízoldható sóját, célszerűen 0,1—2% koncentrációban, adott esetben megfelelő stabilizátorokkal és pufferanyagokkal együtt, vizes oldatban tartalmazzák. A következő előírások a tabletták, drazsék, kapszulák, szuppozitóriumok és ampullák előállítását közelebbről szemléltetik: a) 50 g 2-amino-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [1,5-a] [l,4]benzodiazepint 175,8 g laktózzal és 169,7 g burgonyakeményítővel keverünk, melyet 10 g sztearinsav alkoholos oldatával benedvesítünk és szitán keresztül granulálunk. Szárítás után 160 g burgonyakeményítővel, 200 g talkummal, 2,5 g magnéziumsztearáttal és 32 g kolloid szilíciumdioxiddal keverjük. A keverékből, szükség szerint a finomabb adagolás elérésére törési vájattal ellátott, 3