164024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-4H-s-triazolo [1,5-] [1,4] benzodiazepin-származékok előállítására
3 164024 4 A nyugtató hatás görcsoldószerekkel összehasonlítva kevésbé jut kifejezésre. Az említett és további hatások — melyek a kiválasztott standard-kísérletekkel [W. Theobald és H. A. Kunz: Arzneimittelforschung 13, 122 (1963), valamint W. Theobald és társai: Arzneimittelforschung 17, 561 (1967)] bizonyíthatók - az I általános képletű vegyületeket, idegnyugtató és görcsoldó gyógyszerek hatóanyagaként, például a feszült és nyugtatlan idegállapotok kezelésére teszik alkalmassá anélkül, hogy az élénkségre - akár csak kis mértékben -befolyással lenne. A vegyületek alkalmasak az epilepszia kezelésére is. Az I általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet, ahol X valamely karbonsav vagy egy szénsavfélészter acilcsoportját jelenti Rt és R 2 jelentése pedig a fenti, hidrolizálunk, vagy b) valamely III általános képletű savazidot, ahol Rí és R2 jelentése a fenti, savanyú közegben melegítünk. A II általános képletű kiindulási vegyületekben - melyek előállítását az alábbiakban adjuk meg -X jelentése, mint egy karbonsav acilcsoportjai különösen valamely rövidszénláncú alkanoilcsoport, így acetil-, formil-, propionil-, butiril- vagy valerilcsoport, vagy valamely arénkarbonilcsoport, így a benzoilcsoport és valamely szénsavfélészter acilcsoportjaként, például a metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, butoxikarbonil-, tercier butoxikarbonil-, ciklohexilkarbonil-, benziloxikarbonil- vagy fenoxikarbonilcsoportot jelenti. A hidrolízist valamely alkálifémhidroxiddal, például a kálium- vagy nátriumhidroxiddal, körülbelül 50-120 C° hőmérsékleten, például egy rövidszénláncú alkanolban, így metanolban vagy etanolban, vagy szükség esetén magasabb hőmérsékleten forró, hidroxilcsoportot tartalmazó szerves oldószerbe, például etilénglikolban vagy dietilénglikolban, vagy ilyen glikolok rövidszénláncú monoalkilétereiben, folytatjuk le. A hidrolízis savas közegben is végezhető, például hidrogénbromiddal vagy hidrogénkloriddal ecetsavban, vagy alkoholos sósav-oldatban, mintegy 50-120 C° hőmérsékleten, illetőleg a reakcióelegy forrási hőmérsékletén. A III általános képletű savazidokat I általános képletű vegyületté való átalakítás céljából például katalitikus mennyiségű ásványi savat, így sósavat, brómhidrogénsavat vagy különösen kénsavat tartalmazó vizes dioxánban forraljuk legalább a nitrogénfejlődés megszűnéséig. Ennél a reakciónál intermedierként a megfelelő izocianát képződik, mely azonnal I általános képletű vegyületté hidrolizál. Savas közegként például ecetsav, előnyösen 2—25% vizet tartalmazó ecetsav is alkalmazható a forrási hőmérsékleten. A reakcióhoz más víztartalmú szerves sav, mint hangyasav vagy propionsav is számításba jöhet. A II általános képletű kiindulási anyagok például a Illa általános képletű vegyületekből 5 kiindulva, mely képletben Rí és R2 jelentése az I általános képletnél megadott, 10 állíthatók elő. Ezek a vegyületek az irodalomból ismertek, például a 2-amino-5-klór-benzofenon [F. D. Chattaway: J. Chem. Soc. 85, 344 (1904)], vagy a 2-amino-2',5-diklórbenzofenon [L. H. Sternbach és társai: J. Org. Chem. 26, 4488 15 (1961)]. A Illa általános képletű vegyületeket diazotáljuk és ezután a kapott diazónium sót (2-klóracetamido)-malonsavas-dietilészterrel [Ajay Kumar Bőse: J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954)] kapcsolva 2Q a megfelelő (2-klóracetamido)-(2-benzoil-fenilazo)malonsavas- dietilésztert kapjuk, amelyet azután nátriumhidroxiddal, és ezt követően sósavval kezelve Hlb általános képletű vegyületekké alakítunk, mely képletben 25 Rt és R 2 jelentése megegyezik az I általános képletnél megadottakkal. Ezeket a vegyületeket - adott esetben kálium-30 jodiddal végzett előkezelés után -vizes ammóniával, vagy hexametÜéntetraminnal reagáltatjuk, mely reakció során a klóratom aminocsoportra cserélődik ki és egyidejűleg vízlehasításos gyűrűzárással a Ilid általános képletű karbonsavak kéződnek, mely 35 képletben Rí és R2 jelentése megegyezik az I általános képletnél megadottakkal. 40 A Hlb általános képletű vegyületek először káliumjodid jelenlétében nátriumaziddal lile általános képletű vegyületekké alakíthatók, mely képletben 45 Rí és R2 jelentése megegyezik az I általános képletnél megadottakkal, majd ezek trifenilfoszfinnal reagáltatva nitrogén-fejlődés közben Ilid általános képletű vegyületekké 50 ciklizálhatók. A Ilid általános képletű karbonsavakat önmagában ismert módon, például tionilkloriddal, savklorid-hidrokloriddá alakítjuk és ez utóbbit legalább kétszeres moláris mennyiségű alkálifémaziddal, így 55 például nátriumaziddal, iners szerves oldószerben, például acetonban, reagáltatva, az előbbiekben megadott III általános képletű savazidokká alakítjuk. A III általános képletű savazidokat vagy 60 közvetlenül, a találmány szerinti eljárás egyik kiviteli formájának kiindulási anyagaként alkalmazzuk, vagy előbb a Curtius-lebontás különböző változatainak megfelelően II általános képletű vegyületekké alakítjuk. így például a savazidnak 65 vízmentes karbonsavban, különösen rövidszénláncú 2
