164008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1(2H)-flálazinonok szubsztituált származékainak előállítására
7 164008 8 oldatba száraz sósavgázt vezetünk. Színtelen, kristályos 2-[7-morfolino-j3-(3,4,5-trimetoxi-benzoiloxi) -propil]-5,6,7-trierntoxi-l(2H)-ftálazinon-hidrokloridot kapunk: op.: 194-196 C°. Hozam: 48 g (78,6%). A kiindulási anyagként felhasznált 2-(-y-morfolino-ß-hidroxi-propil) -5,6,7-trimetoxi-1 (2H)-ftálazinont a következőképpen állítjuk elő: 7 g (0,1 mól) káliummetilát 120 ml metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 23,6 g (0,1 mól) 5,6,7-trimetoxi-l(2H)-ftálazinont adunk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékként kapott káliumsót 300 ml vízmentes toluolban szuszpendáljuk. A szuszpenzióba 19,8 g (0,11 mól) N-(7-klór-(3-hidroxipropil)-morfolin 40 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készített oldatát csepegtetjük, és a reakcióelegyet ! éjszakán át 80 C°-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel elegyítjük, és a toluolos fázist elkülönítjük. A toluolos fázist híg sósavoldattal többször oxtraháljuk. A sósavas oldatokat egyesítjük, élesre szűrjük, és a szűrletet káliumhidroxiddal meglúgosítjuk. A kivált bázist metilénkloridban oldjuk, és az oldatot betöményítjük. A kapott maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. 30 g (79%) színtelen, tűkristályos, 108-109 C°-on olvadó 2-(7-morfolino-/3-hidroxi-propil)-5,6,7-trimetoxi-l(2H)-ftálazinont kapunk. Egy másik módszer szerint a kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 24 g (0,1 mól) 3,4,5-trimetoxi-ftálaldehidsavat 300 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 17,5 g (0,1 mól) 7-morfolmo-0-hidrQxi-propil-hidrazint adunk. A reakcióelegyet forrásig melegítjük, és 2 órán át 100C°-on keverjük. Az elegyet lehűtjük, a terméket leszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 28 g (73,8%) 108C°-on olvadó terméket kapunk. 2. példa: (XI) képletű vegyület előállítása 42,2 g (0,1 mól) 2-[7-(4'-|3-hJdroxi-etil-piperazinö[ 1']) -0-Wdroxi*propil]-5,6,7-trimetoxi- l(2H)-ftálazinont 30Ó ml vízmentes kloroformban oldunk, és az oldathoz 30,3 g (0,3 mól) trietilamint adunk. Az oldatba keverés közben, szobahőmérsékleten 69 g (0,3 mól) 3,4,5-trimetoxi-benzoilklorid 200 ml vízmentes kloroformmal készített oldatát csepegtetjük, és a beadagolás után a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reaket=óéiegyet forrásig melegítjük, és 10 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot híg sósavoldatban oldjuk. Az oldatot élesre szűrjük, és a savas-vizes szűrletet káliumhidroxiddal meglúgosítjuk. A kivált terméket etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot káliumhidroxid fölött szárítjuk, majd az ojdatba száraz sósavgázt vezetünk. 57 g 5 (64,6%) 2-[7-(4'-|3-3,4,5-trimetoxibenzoiloxi-etil-piperazino[l'])-0-(3,4,5-trimetoxibenzoUoxi)-propil]-5,6,7-trimetoxi-l(2H)-ftálazinon- dihidrokloridot kapunk 190C°-on olvadó színtelen tűkristályok formájában. A kiindulási anyagként felhasznált 2-[T-(4'-J3-hidroxi-etil-piperazino[r]-ß-hidroxi-propil)]-5,6,7--trimetoxi-l(2H)-ftálazinont a következőképpen ál-15 Htjuk elő: 29,2 g (0,1 mól) 2-(2',3'-epoxi-propil)-5,6,7-trimetoxi-l(2H)-ftálazinont és 39 g (0,3 mól) N-j3-hidr-20 oxi-etil-piperazint 250 ml alkoholban oldunk, és az oldatot 12 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az átlátszó reakcióelegyből vákuumban lepároljuk az oldószert és az N-j3-hidroxi-etil-piperazin fölöslegét. A maradékot etilacetátból átkristá-25 lyosítjuk. 32 g (76%) színtelen, kristályos, 111-120 C°-on olvadó 2-[7-(4'-0-hidroxi-etil-piperazino[ 1 '])-|3-hidroxi-propü]-5,6,7-trimetoxi-l(2H)-ftálazinont kapunk. A fenti kiindulási anyagot úgy is előállíthatjuk, hogy a 2-(3'-klór-2' -hidroxi-propil)-5,6,7-trimetoxil(2H)-ftálazinont [sósav és 2-(2',3'-epoxi -propil)-5&7-trimetoxi-l(2H)-ftálazinon addiciójával előállí-35 tott termék] ismert módon N-j3-hidroxietil-piperazinnal reagáltatjuk. A kiindulási anyag szintézisében felhasznált 40 2{2',3'-epoxi-propil) -5,6,7-trimetoxi- l(2H)-ftálazinont 5,6,7-trimetoxi-l(2H)-ftálazinon és epiklórhidrin reakciójával állítjuk elő. A következőképpen járunk el: 23,6 g (0,1 mól) 5,6,7-trimetoxi-l(2H)-ftálazinont 100 ml dimetilszulfoxidban oldunk, és az oldathoz 11,2 g (0,1 mól) kálium-terc-butilátot 50 adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 30—35 C°-on keverjük, majd 30 g (0,324 mól) epiklórhidrint adunk hozzá. Az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 800 ml vízbe öntjük. Az elegyet néhányszor etilacetáttal extraháljuk. Az 55 egyesített etilacetátos oldatokat híg vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot benzinből átkristályosítjuk. 21 g (72%) színtelen, kristályos, 107-108 C -on olvadó 2-(2',3'-ep-60 oxi-propil)-5,6,7-trimetoxi-l(2H)-ftálazinont kapunk. Az 1. és 2. példa 2. és 3. bekezdésében leírt eljárással állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt (Ha) 65 általános képletű kiindulási anyagokat.
