163982. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzocikloheptaizokinolin-származékok előállítására
19 163982 20 [2,l-a]izokinolin-5-on A-izomerje helyett a 15. példában leírt B-izomert alkalmazva, a 21. példában leírt termék B-izomerjét kapjuk 36%-os hozammal. A termék hidrokloridja 237,5-239 C°-on olvad. NMR (CDC13): 6 =4,5 (d, 1H). 5 Az A-izomer rezolválására d- és 1-borkősavat alkalmazunk, és így jutunk 60%-os termeléssel az egyes optikai antipódokhoz: (a)" +218,5° (c = l%, metanol), op.: 287-289 C°, és (a)^5 -219° (c = 1%, metanol), op.: 304-307 C°. 10 22. példa: 3,0 g l,3,4,6,6a,10,ll,15b-oktahidro-5H-benzo- 15 [6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]piridof2,l-a]-izokinolin-5-on A-izomer (a 15. példa szerint kapott termék) 70 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát folyékony ammóniában szuszpendált nátriumacetilidhez adjuk, melyet 200 ml ammóniában ferrinitrát 20 katalizátor jelenlétében 2,5 g nátriumból acetilén átbuborékoltatásával készítünk. A reakcióelegyet 3 órán át szárazjég-aceton fürdővel keverjük: 5 g ammóniummóniumklorid hozzáadása után az ammóniát szobahőmérsékleten elpárologni hagyjuk. A 25 maradékhoz vizet adunk, etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot hexánból átkristályosítva 5-etinil-1,4,5,6,6a, 10,11,15b-oktahidro-3H-benzo[ 6,7]ciklohepta[ 1,2,3-d,e]pirido[2,1 -a]izokino- 30 lin-5-ol A-izomert kapunk [I., Rí = H, Alk = -CH2CH 2 C(C=CHXOH)CH 2 ], op.: 165-166 C°, hozam: 78%. A termék hidrokloridja 280-282 C°-on olvad. Azonos módon, de az 1,3,4,6,6a, 10,11,15b-oktahidro-5H-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolin-5-on A-izomerje helyett a 15. példában leírt B-izomert alkalmazva, a 22. példában leírt termék B-izomerjét kapjuk. Hozam: 73%, op.: 176-178 C°. 35 40 Nátriumacetilid helyett ekvivalens mennyiségű káliumacetilid is alkalmazható, amelyet a példában leírt módon káliumból és acetilénből készítünk. 45 23. példa: A 22. példában leírt 5-etinill,4,5,6,6a,1041,15b-oktahidro-3H-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolin-5-ol (A-izomer) oldatát a 6. példában leírt módon platina katalizátor alkalmazásával hidrogénezzük. Ilyen módon az 5-etil-l,4,5,6,6a,10,ll,15b-oktahidro-3H-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolin-5-olt kapjuk (A-izomer) 91%-os hozammal. NMR (CDC13): 5 4,88 (triple«, 1H), mely izomer megfelel a 20. példában leírt vegyületnek. Az így kapott termék hidrokloridja 212-214 C°-on olvad. Azonos módon, de az 5-etinil-1,4,5,6, 6a, 10,11,15b-oktahidro-3H-benzo[6,7]ciklohepta[ 1,2,3-d,e ]pirido[ 2,1 -ajizokinolin- 5-ol A-izomerje helyett a 22. példában leírt B-izomert alkalmazva az 5-etil-l,4,5,6,6a,10,ll,15b-oktahidro-3H-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolin-5-ol B-izomerjét kapjuk 87%-os hozammal. NMR (CDCI3): 54,52 (dublett, 1H). A termék azonos a 20. példa szerint előállított B-izomerrel. A 20. vagy 21. példa eljárása szerint az 1,4,5,6, 6a, 10,11,15b-oktahidro-3H-benzo[6,7]ciklohe pta[ 1,2,3-d,e ]pirido[ 2,1 -ajizokinolin- 5-ol más 5-helyettesített származékai is előállíthatók. Ezek a származékok olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Rí jelentése hidrogénatom, Alk jelentése D képletű csoport, amelyben Ri2> R13, Ri4> Ris és RJ6 jelentése hidrogénatom, L jelentése hidroxil-csoport, és M jelentése a korábbiakban megadott. A 20. példa eljárása szerint az etil-magnéziumjodid helyett ekvivalens mennyiségű megfelelő Grignard-reagens, illetőleg a 21. példa eljárása szerint a terc-butillítium helyett ekvivalens mennyiségű megfelelő lítium-származék is alkalmazható. Ilyen módon a 2. táblázatban felsorolt 5-helyettesített vegyületeket kapjuk. A 2. táblázatban a Grignard-reagenst, illetve a lítium-származékot is megadjuk. 2. táblázat Termék (helyettesítő Grignard-reagens csoport)-l,4,5,6,6a,10, Termék NMR A megfelelő Példa vagy lítium-szárll,15b-oktahidro-3H-spektruma hidroklorid mazék kiindulá-benzof 6,7 jciklohepta(CDC13 ) olvadáspontja, C° si p.nyag [l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolin-5-ol t = triplett hozam, % 24 n-C4 H 9 Li 5-butil-4,90 (t,lH) 287-289 38 25 CH2 =CHCH 2 MgB r 5-allil-4,70 (t,lH) 280-282 47 26 (CH3 ) 2 CHMgCl 5-izopropil-4,90 (t,lH) 282-284 41 27 CH3 MgCl 5-metil-4,92 (t,lH) 254-256 48 28 C3 H 5 Li 5-ciklopropil 4,92 (t,lH) 260-262 37 29 CH3 C=CLi 5-(l-propinil)-4,54 (t,lH) amorf 34 30 n-C3 H 7 Li 5-propil-4,87 (t,lH) 290-291 44 31 n-C6 H 13 Li 5-hexil-4,89 (t,lH) 285-287 52 32 C6 H s Li 5-fenil-4,92 (t,lH) 290-292 49 33 CeHuLi 5-ciklohexil-4,92 (t,lH) 312-314 46 34 CH2 =CHLi 5-vinü-4,90 (t,lH) amorf 28 10
