163982. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzocikloheptaizokinolin-származékok előállítására
21 163982 22 A 24-34. példák termékeinek megfelelő B-izomereket az ezen példák A izomerjeivel azonos módon állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a 20. példa kiindulási aminoketon A-izomerjei helyett a megfelelő B-izomereket alkalmazzuk. A 26. példa szerinti vegyületet d- és 1-borkősavat alkalmazva 45%-os termeléssel rezolváljuk optikai antipódjaikká: (á&5 +215,8° (c = l%, metanol), op.: 260-264 C°: illetve (a)f>5 -219,8° (c = 1%, metanol). A 20. példa eljárását az (I) általános képletű 10 5-etil-származékok előállítására is alkalmazhatjuk -ahol R, jelentése hidrogénatom és Alk jelentése D képletű csoport, amelyben R12, R 13 , R 14 , R 15 és Ri6 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot, L hidroxil-csoportot és M etil-csoportot jelent -. Az ilyen 5-etil-származékokra példákat az alábbi 3. táblázat sorol fel. Minden esetben a megfelelő kiindulási aminoketon ekvivalens mennyiségét alkalmazzuk az 1,3,4,6,6a, 10,11,1 5b-oktahidro-5H-benzo[6,7]ciklohepta[l,2, 3-d,e]pirido 2,l-a]izokinolin-5-on helyett. 3. táblázat Termék (helyettesítő csoport)Termék NMR A megfelelő Példa l,4,5,6,6a,10,ll,15b-oktahidro-3H-spektruma hidroklorid benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e](CDC13 ) olvadáspontja, C° pirido[2,l -a]izokinolin-5-ol d = dublett hozam,% 35 5-etil-3,3-dimetil-4,77 (d,lH) 285-286 48 36 5-etil-3,4-dimetil-4,88 (d,lH) 278-282 39 37 5-etil-6-metil-4,42 (d,lH) 215-218 44 38 4-szek-butil-5-etil-4,57 (d,lH) amorf 39 39. példa: 1,5 g 5-etil-l,4,5,6,6a,10,ll,15b-oktahidro-3H-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolin-5-ol A-izomer (a 20. példában leírt termék) és 0,6 g vízmentes nátriumacetát keverékét ecetsavanhidridben 16 órán át 130 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vízzel és benzollal hígítjuk. A benzolos fázist elválasztjuk, nátriumkarbonát oldattal és vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk. A benzolos oldat bepárlásával olajos 5-etil-1,4,5,6,6a, 10,11,15b-oktahidro-3H-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolin-5-ol-acetátot kapunk. Hozam: 82%. v$££^3 1735 cm-1 . A megfelelő hidroklorid-só izopropanol-éter elegyből végzett átkristályosítás után 238-240 C°-on olvad. A 39. példa eljárása alkalmas olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rt jelentése a korábban megadott, Alk jelentése D képletű csoport, és L jelentése észteresített hidroxil-csoport. Minden esetben a megfelelő 5-helyettesített-1,4,5,6, 6a,l 0,11,15b-oktahidro-3H-benzo[6,7*]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolin-5-ol (például a 20-38. példák szerint előállított termékek) és az acilanhidrid mennyisége ekvivalens a 39. példában alkalmazott 5-etil-l,4,5,6,6a,10,ll,15b-oktahidro-3H-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolin-5-ol és ecetsavanhidrid mennyiségével. Például az 5-etil-l,4,5,6,6a,10,ll,15b-oktahidro-3H-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolin-5-ol-önantát 04*fCl3 1731 cm -i ; hozam: 62%) úgy állítható elő, hogy a 39. példa szerinti eljárásban ecetsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiségű önantsavanhidridet alkalmazunk. Továbbá az 5-tercbutil-l,4,5,6,6a,10,ll,15b-oktahidro-3H-benzo[6,7]/ ciklohepta[l , 2,3-d,e]pirido[2, l-a]izokinolin-5-ol-acetát (A-izomer) [NMR (CDC13): ő 2,12 (szingulett, 3H), 4,86 (triple«, 1H), hozam: 87%] úgy állítható elő, hogy a 39. példában leírt módon 5-etil-l,4,5,6,6a,10,ll,15b-oktahidro-3H-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolin-25 5-ol helyett a 21. példában előállított, ekvivalens mennyiségű, megfelelő 5-terc-butil-vegyületből (A-izomer) indulunk ki. Az 5-terc-butill,4,5,6,6a,10,ll,15b-oktahidro-3H-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolin-5-ol-acetát 30 (A-izomer) hidrokloridja 228-229 C°-on olvad. 40. példa: 35 A 15. példában megadott l,3,4,6,6a,10,l 1,15boktahidro-5H-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolin-5-on (3,0 g), 50 ml ecetsav, 3 ml etánditiol és 3 ml bórtrifluorid-éterát oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk, majd 40 vízre öntve éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumkarbonát-oldattal semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot éterrel feldolgozzuk, és így a szilárd 1,3,4,6, 6a,l 0,11,15b-oktahidro-5H-benzo[6,7]ciklo-45 hepta[ 1,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolin-5-on-etilénditioketált elkülönítjük. Hozam: 80%: op.: 220-225 C°. Amennyiben szükséges, ez a termék szilikagélen kromatografálva A és B izomerekké szétválasztható. 50 Kloroformmal eluálva és metanol-hexán elegyből átkristályosítva 150 C° olvadásponttal a megfelelő B izomert kapjuk: hozam: 15%. Metanollal eluálva, majd metanol-hexán elegyből átkristályosítva 225—230 C° olvadásponttal a megfelelő A izomer 55 különíthető el. Hozam: 85%. 41. példa: 60 17 »° g> a 40. példában leírt l,3,4,6,6a,10,ll,15b-oktahidro-5H-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolin-5-on-etilénditioketál 1000 ml tetrahidrofuránnal készített forró oldatához részletekben 170 g Raney-nikkelt 65 adagolunk, és a reakcióelegyet 6 órán át 11
