163982. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzocikloheptaizokinolin-származékok előállítására
13 163982 14 2. példa: Az 1. példa szerint előállított, 400 ml toluolban oldott N-[(l 0,1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-il)-metil]-5-hidroxi-valeramidhoz (24,0 g) 150 ml foszforoxikloridot adunk, és a reakcióelegyet három órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet petroléterrel hígítjuk. Olajos termék válik ki. A felső réteget dekantáljuk, és a maradék olajos terméket benzolban oldjuk. A benzolos oldatot vízzel, 10%-os nátriumhidroxidoldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk és ezután a kvaterner só kialakítására 40 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott maradékot acetonból átkristályosítva 1,3,4,5,6,10, ll,15b-oktahidro-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolin-hidrokloridot kapunk (IV., Alk = -CH2CH 2 CH 2 CH 2 -, X>CT): op.: 205-207 C°, hozam: 55%. 3. példa: A 2. példában leírt eljárással, a megfelelő (III) általános képletű vegyületből kiindulva 1,4,5,9,10,14b-hexahidro-3H-benzo[6,7]ciklohepta[ 1,2,3-d,e ]pirrolo[ 2,1-ajizokinolin-hidrokloridot állítunk elő: op.: 209 C°, hozam: 53%. 4. példa: A 2. példában leírt eljárással, a megfelelő (III) általános képletű vegyületből kiindulva 3-metil-l,4, 5,9,10,14b-hexahidro-3H-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirrolo[2,l-ajizokinolin-hidrokloridot állítunk elő. A terméket a 8. példában közvetlenül továbbalakítjuk. 5. példa: A 3. példa szerint előállított 1,4,5,9,10,14bhexahidro-3H-benzo[6,7]ciklohepta[ 1,2,3-d,e]pirrolo[2,l-a]izokinolin-hidroklorid (4,0 g) és 100 ml metanol oldatához részletekben 4,0 g nátriumbórhidridet adagolunk. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot vízzel keverjük, éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A szárazra párolt maradékot hexánból átkristályosítva l,3,4,5,5a,9,10,14b-oktahidro-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirrolo[2,l-a]izokinolint kapunk (B izomer, I., R!=H, Alk = -CH2CH 2 CH 2 -): op.: 112-113 C°, hozam: 80%. A szabad bázis hidrokloridja 253-254 C°-on olvad (acetonból átkristályosítva). Az 5. példában megadott előbbi B izomer, valamint a megfelelő A izomer a következőkben megadott 7. példa eljárása szerint is előállítható, azzal a különbséggel, hogy a 7. példa kvaterner sója helyett az 5. példában felhasznált kvaterner só ekvivalens mennyiségét alkalmazzuk. Ennek megfelelően az l,3,4,5,5a,9,10,14b-oktahidro-benzo[6,7]ciklohepta[ 1,2,3-d,e]pirrolo[2,l-a]izokinolint (A izomer) kapjuk: op.: 76-77 C°. Ez utóbbi vegyület hidrokloridja 226 C°-on olvad. 6. példa: A 2. példa szerint előállított kvaterner sót, az 1,3,4,5,6,10,1 l,15b-oktahidro-benzo[6,7]ciklohep-5 ta t 1,2,3-d,e ]pirido[2,1 -a]izokinolin-hidrokloridot (1,3 g) 50 ml etanolban oldjuk, és szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 50 mg platinaoxid jelenlétében hidrogénezzük. Két órán át tartó reakció után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet 10 szárazra pároljuk. A maradékot hexánból átkristályosítva 1,4,5,6,6a,10,l 1,15b-oktahidro-3H-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,ejpirido[2,l-a]izokinolint (B izomer) kapunk (I., R! = H, Alk=-CH2CH 2 CH 2 CH 2 -), op.: 136 C°, hozam: 70%. A szabad bázis hidroklo!5 ridja 235-236 C°-on olvad. 7. példa: 20 2,0 g l,3,4,5,6,10,ll,15b-oktahidro-benzo[6,7 ]ciklohepta[ 1,2,3-d,e ]pirido[ 2,1 -a]izokinolin-hidroklorid és 4,0 g cinkpor keverékét 40 ml tömény sósavban és 150 ml etanolban vízfürdőn egy órán át melegítjük. A reakcióelegyből az alkoholt 25 bepárlással eltávolítjuk, és a visszamaradt elegyet tömény ammóniaoldattal semlegesítjük. Az elegyet benzollal extraháljuk, majd a benzolos extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 120 g semleges alumíniumoxidon (II aktivitás) kromatog-30 rafáljuk. Hexánnal eluálva a 6. példában leírt termékkel azonos 1,4,5,6,6a, 10,11,15b-oktahidro-3H-benzo[6,7]ciHohepta[l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolint (B izomer) kapjuk. Ezt követően az alumíniumoxidot benzollal eluálva a megfelelő 35 A-izomert kapjuk, melyet hexánból átkristályosítunk. Hozam: 70%, op.: 90-92 C°. Az 1,4,5,6,6a, 10,11,15b-oktahidro-3H-benzo[6,7 ]ciklohepta[ 1,2,3-d,e]pirido[2,1 -a]izokinolin-hidroklorid acetonos átkristályosítás után 255—260 40 Cc -on olvad (A izomer). 8. példa: 4S Az 5-7. példákban leírt eljárással állítjuk elő a 3-metil-l,3,4,5,5a,9,10,14b-oktahidro-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirrolo[2,l-a]izokinolint a 4. példa szerinti vegyületből kiindulva. A terméket (B izomer) 56%-os hozammal kapjuk. 50 NMR spektrum sávjai (CDC13): 5 7,8 (H), 7,4-6,65 (6H), 4,49 (H), 3,3-1,6 (12 H), 1,38 (CH3 ). 55 9. példa: 0,7 g, a 6. példa szerint előállított 1,4,5,6,6a,10,l l,15b-oktahidro-3H-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolin (B izomer) 60 18 ml meleg vízzel készített oldatához részletekben 4 ml ecetsavat, 5 ml tetrahidrofuránt és 3,08 g higany(II)acetátot adunk. A reakcióelegyet egy órán át forraljuk. A reakció lezajlása után a szilárd higany(I)acetátot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet 65 10%-os vizes nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, és 7
