163982. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzocikloheptaizokinolin-származékok előállítására
15 163982 16 éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot ezután szárítjuk, majd sósavgázzal kezeljük. A kiváló csapadékot szűrjük, acetonból átkristályosítjuk, és így a 2. példa termékével azonos 1,3,4,5,6,10,1 l,15b-oktahidro-benzo[6,7]ciklohepta- 5 [ 1,2,3-d,e]pirido[2,1 -ajizokinolin-hidrokloridot kapjuk. Hozam: 60%. Azonos termék különíthető el, ha az előbbi B izomer helyett a 7. példában leírt megfelelő A izomert alkalmazzuk kiindulási anyagként. 10 10. példa: 20,0 g 10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén- 15 5-metílamin, 19,2 g 5-klór-valeriánsavklorid, 35,0 g nátriumkarbonát és 250 ml benzol elegyét keverés közben 16 órán át visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük. A reakció befejezése után az elegyet vízzel hígítjuk, a benzolos fázist elválasztjuk, vízzel 20 mossuk, szárítjuk, majd az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot benzol-hexán elegyből átkristályosítva N-[(l 0,1 l-dihidro-SH-dibenzofajd]' ciklohépten-5-il)-metil]-5-klór-valeramidot (III., Alk = -CH2 CH 2 CH 2 CH 2 -, Y = C1) kapunk: op.: 25 98-99 C°, hozam: 60%. 11. példa: 30 40,2 g (0,5 mól) frissen desztillált klórmetilmetiléterbŐl és 80 ml vízmentes tetrahidrofuránból készített oldat kb. 5 ml-ét keverés közben 12,0 g (0,5 g-atom) magnéziumforgács, 500 mg higanyklorid és 100 ml tetrahidrofurán keverékéhez adjuk, 35 míg az exoterm reakció be nem indul. A reakcióelegyet ezután 0 ± 10 C°-ra hűtjük le, és keverés közben hozzácsepegtetjük a klórmetil-metiléteres oldat maradékát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyhez tetrahidrofuránban oldott 40 56,1 g (0,25 mól) 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ont csepegtetünk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a komplexet jeges ammóniumklorid-oldattal hidrolizáljuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk 45 (3,X 100 ml), és az egyesített extraktumokat nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Dyen módon olajos termékként 10,ll-dihidro-5-metoximetil-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-olt kapunk: hozam: 74%, 50 fp.: 143-144 C°/0,05 Hgmm, Ä 350° cm > 2820 cm"1 . 12. példa: 55 52,0 g (0,21 mól) 10,ll-dihidro-5-metoximetil-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-ol 60 ml hangyasawal készített oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 500 ml vízzel 60 hígítjuk, és az olajos terméket benzollal extraháljuk. Az oldószer lepárlása után a nyers aldehidet viszkózus olajként kapjuk. A terméket egy éjjelen át 400 ml metanolban oldott 40 g „Girard—T" reagenssel szobahó'mérsék- 65 léten keverjük. A csapadékot a metanol ledesztillálása után kapott maradékkal egyesítjük. A Girard adduktot vízben oldjuk, és a nem karbonilezett szennyezés eltávolítására az oldatot 6X 100 ml éterrel extraháljuk. Az adduktot hidrolízis céljából éjszakán át 40%-os kénsavoldattal kezeljük A kivált terméket szűrjük, vízzel alaposan mossuk, és szárítjuk. Fehér, szilárd, 76-77 C°-on olvadó 10,11-dihidro-5H-dibénzo[a,d]cikloheptén-5-karböxaldehidet kapunk. A terméket 135-138 C°-on, 0,2,-0,3 Hgmm nyomáson végzett desztillációval vagy ciklohexános átkristályosítással tisztítjuk. A tisztított termék 78 C°-ón olvad: pCRgh 2700 (_C_H nyúlás), 1720 cm" 1 (-CHO). Hozam: 81%. A vegyület 2,4-dinitrofenilhidrazonja ecetsavas átkristályosítás után 217 C°-on olvad. pCHC^ I M 3300 (NH), 1610 (C=N), 1315, 1510 cm'1 (-N02 ). 13. példa: 2,2 g 10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-karboxaldehid (a 12. példa szerint kapott termék), 1,45 g 5-amino-valeriánsavas etilészter, 3,0 g cinkpor, 100 ml benzol és 3 ml ecetsav keverékét két órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció befejezése után a feleslegben alkalmazott cinkport kiszűrjük, a szűrletet híg nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a ciklusos amidot benzollal extraháljuk. 45%-os hozammal olajos N-[(l 0,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-5-il)-metil]-2-piperidont kapunk: ^max? 3 1650 cm"1. Az olajos anyagot a 2. példában leírt módon a Bischler-Napieralski reakció körülményei között reagáltatjuk, így a 2. példában megadott termékkel azonos vegyületet, azaz 1,3,4,5,6,10,11,15b-oktahidro-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolin-hidrokloridot kapunk. Hozam: 40%. 14. példa: 100 ml éterben oldott 0,002 mól metil-magnéziumjodidhoz 0,001 mól l,3,4,5,6,10,ll,15b-oktahidro-benzo[6,7]ciklohepta(l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]'' izokinolin-hidrokloridot (a 2. példa szerint kapott termék) adunk több részletben. A reakcióelegyet 40 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd a feleslegben alkalmazott metil-magnéziumjodidot telített ammóniumklorid-oldat lassú adagolásával elbontjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot I. aktivitású alumíniumoxidon kromatografáljuk, benzollal eluáljuk, majd hexánból átkristályosítva a 6a-metil-1,4,5,6, 6a, 10,11,15b-oktahidro-3H-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolint kapjuk (I., R!=-CH3, Alk = -CH2 CH 2 CH 2 CH 2 -), op.: 8
