163982. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzocikloheptaizokinolin-származékok előállítására
23 163982 24 visszafolyatás közben forraljuk. Dekantálás és minimális térfogatra való betöményítés után a terméket vízre öntjük, éterrel extraháljuk, szárítjuk, és olajszerűvé bepároljuk. Ezt az olajos terméket éterben oldjuk és sósavgázzal kezeljük. Az így kapott csapadékot izopropanol-aceton elegyből átkristályosítva a 7. példában leírt anyaggal azonos terméket, az l,4,5,6,6a,10,ll,15b-oktahidro-3H-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolinhidrokloridot (A-izomer) kapjuk. Hozam: 60%. 42. példa: 2,0 g l,3,4,6,6a,10,ll,15b-oktahidro-5H-benz o [ 6,7 ] ci ki oheptaf 1,2,3-d,e]pirido[2, l-a]izokinolin-5-on A-izomer (a 16. példa szerint kapott termék) 50 ml metanollal készített szuszpenziójához részletekben 2,5 g nátriumbórhidridet adagolunk, majd a reakcióelegyet egy órán át visszafolyatás közben forraljuk. A metanolt vákuumban lepároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk, és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot éter-hexán elegyből átkristályosítva l,4,5,6,6a,10,ll,15b-oktahidro-3H-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolin-5-ol A-izomert kapunk: hozam: 81%, op.: 157-159 C°. A termék hidrokloridja 290-295 C°-on olvad. Az előbbi alkohol megfelelő ecetsav észterét piridin jelenlétében ecetsavanhidriddel reagáltatva állítjuk elő. Hozam: 78%. Az így kapott 5-ace toxi-1,4,5,6,6a,10,ll,15b-oktahidro-3H-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolint NMR spektrum alapján azonosítjuk, mely 2,1 S-nál (CDC13) CH 3 CO kémiai eltolódást mutat. A termék hidrokloridja 265-270 C°-on olvad. A 16. példa szerinti l,3,4,6,6a,10,ll,15b-oktahidro-5H-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolin-5-on B-izomerjét alkalmazva a megfelelő alkohol B-izomerjét kapjuk. Hozam: 67%: op.: 137-140 C°. A termék hidrokloridja 280-285 C°-on olvad. A szabad bázis a Fieser és Fieser korábban idézett műve 292-294. oldalán, valamint O. H. Wheeler, az „The Chemistry of the Carbonyl Group" korábban idézett művében leírt módszer szerint a megfelelő toziláttá vagy meziláttá alakítható, és lítiumalumíníumhidriddel vagy nátriumamalgámmal redukálható. Ezzel az eljárással a 7. példában leírt vegyülettel azonos 1,4,5,6,6a,10,l 1,15b-oktahidro-3H-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]Í2okinolint (A és B izomer) kapjuk. 43. példa: A 20. példában leírt 5-etil-l,4,5,6,6a,10,ll,15boktahidro-3H-benzo[6,7]ciklohepta[l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolin-5-olt (A izomer) az R. B. Wagner és H. D. Zook „Synthetic Organic Chemistry" c. könyve (John Wiley and Sons, New York, 1953) 32-35. oldalán leírt eljárás szerint dehidratáljuk, előnyösen p-toluolszulfonsawal benzolos oldatban, majd ezt követően a 6. példában leírt módon hidrogénezzük. Ezzel az eljárással 5-etM,4,5,6,6a,10,ll,15b-oktaludro-3H-benzo[6,7]/ ciklohepta[l,2,3-d,e]pirido[2,l-a]izokinolint kapunk: 5 X&tOH 263 mju (e582) és 270 mju (e490). Hozam: 47%. Szabadalmi igénypontok: 10 1. Eljárás az (I) általános képletű benzocikloheptaizokinolin-származékok, savaddiciós sóik és geometriai izomerjeik előállítására - ahol 15 Rí jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, Alk jelentése az A vagy B általános képletű csoport, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, R3 , R4, R 5 , R 8 és R 9 jelentése hidrogénatom, 20 Ré jelentése hidrogénatom vagy etil-csoport, és R7 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy acetoxi-csoport -, azzal jellemezve, hogy 25 a) a (II) képletű lO.ll-dihidro-SH-dibenzofod]' cikloheptén-5-metilamint a (IX) általános képletű laktonnal - ahol Alk jelentése a fenti, de R7 csak hidrogénatomot jelenthet - vagy a (X) általános 30 képletű to-halogén-alkánkarbonsavhalogeniddel -ahol Alk jelentése a fenti és Z és Zx jelentése egymástól függetlenül klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatjuk, az izolált (III) általános képletű vegyületet - ahol Y jelentése hidroxil-csoport vagy 35 klór-, bróm- vagy jódatom - foszforoxikloriddal reagáltatjuk, és a kapott izolált (IV) általános képletű vegyületet - ahol Alk jelentése a fenti és X" jelentése klorid-ion — redukáljuk: vagy b) az (V) képletű 10,ll-dihidro-5H-dibenzo-40 [a,d]cikloheptén-5-karboxaldehidet a (XI) általános képletű vegyülettel - ahol Alk jelentése az a) pontban megadott és R17 etil-csoportot jelent — reagáltatjuk ecetsav és cinkpor jelenlétében, az izolált (VI) általános képletű vegyületet - ahol 45 Alk jelentése a fenti - foszforoxikloriddal reagáltatjuk, és a kapott izolált (IV) általános képletű vegyületet — ahol Alk és X" jelentése a fenti — redukáljuk: vagy c) az a) vagy b) pontban leírt eljárással kapott 50 (IV) általános képletű vegyületet — ahol Alk és X" jelentése az a) pontban megadott - metil-magnézium-jodiddal reagáltatjuk: vagy d) egy (VHI) általános képletű vegyületet -ahol R2 , R3, Rs, R9 jelentése a fent megadott és 55 R12 -Ri6 jelentése hidrogénatom - etán-ditiollal reagáltatunk bórtrifluorid-éterát jelenlétében, a keletkező etilén-ditioketált izoláljuk és Raney-nikkellel reagáltatjuk: vagy e) Alk csoportként B általános képletű 60 csoportot tartalmazó, vegyületek előállítására egy (VIII) általános képletű vegyületet - ahol R 2, R 3 , R8 , R9 és R12 -Rj 6 jelentése a fent megadott -nátriumbórhidriddel reagáltatunk, és adott esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet. -65 ahol Alk jelentése B általános képletű csoport, 12
