163960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált tieno [3,2-d] pirimidinek előállítására

163960 § • . .. 4 csoportot jelent, akkor a reakciót előnyösen 100 és 150 C° között végezzük, viszont ha Zi rövidszénláncú alkil-, aril- vagy aril-<(rövidszénláncú)-alkilcsoporttal szubsztituált merkaptocsoportot jelent, akkor adott esetben nyomásálló edényben előnyösen 150 és 200 C° között végezzük. Ha Z2 halogénatomot jelent] akkor a reakciót előnyösen 0 és 40 C° között végezzük, viszont ha Z2 merkaptocsoportot vagy rövidszénláncú alkil-, aril- vagy aril-4(rövidszénláneú)-alkilcsoporttal szubsztituált merkapto-, szulf inil vagy szulfonilcsoportot jelent, akkor 100 és ' 200 C° között dolgozunk. Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletében Rt és R2 azonos jelentésűek, olyan II általános képletű vegyületből is kiindulhatunk, amelynek képletében Zi és Z2 a fentiekben meghatározott kicserélhető, csoportokat jelentenek, ekkor' a reakciót lépésenként végezzük. Például 2,4-diklór-tieno[3,2-d]pirimidiri reagáltatása esetén a 4-helyzetben levő klóratomot már 0 és 40 C° között, majd a 2-helyzetfoen levő klóratomot magasabb hőmérsékleten cseréljük ki. Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí és/vagy R2 a 4--helyzetben szabad piperazino-, vagy l,4"-diazacikloheptanocsoportot jelent, további előny lehet, ha a II általános képletű' vegyület iminocsoportját, és/vagy a megfelelően szubsztituált piperazin- vagy 1,4-diaza-cikloheptán iminocsoportját egy szokásos , védőcsoporttal, például acilcsoporttal, mint a káribetoxi-, formil-, acetilvagy benzoilcsoport, a reakció során megvédjük. Ezt a védőcsoportot utóbb ismét lehasíthatjuk, például hidrolízissel sav vagy bázis jelenlétében, és az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. S-Oxid-vegyületek esetén az acilcsoport lehasítását előnyösen hidrolízissel bázis, például káliumhidroxid jelenlétében végezzük. b) Az I általános képletű vegyületek keretébe tartozó la általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R? és/vagy Rs adott esetben 1 vagy 2 kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiomorfolino-l-oxid, tiomorfolino-l,l-dioxid- vagy hexahidro-l,4-tiazepin-l'-oxid- vagy metilszulfiniletil-metilaminocsoportot jelent, valamely IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben R3 és R4 a fenti jelentésűek, R5 vagy RÖ egyike adott esetben 1 vagy 2 kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiomorfolino-, lhexahidro^l,4-tiazepino- vagy metiltioetil-metilaminocsoportot jelent, és a másik Rí, illetve R2 fent megadott jelentésével azonos jelentésű — oxidálunk. \- Az oxidációt célszerűen a szokásos oxidálószerekkel, például hidrogénperoxiddal,, perecetsavval, nátriumperjodáttal vagy káliumpermanganáttal, előnyösen oldószerben, például jégecetben, és; előnyösen 0 és 50 C° között végezzük. Ha az oxidációt például hidrogénperoxiddal, perecetsavval, vagy nátriummetaperjodáttal végezzük, akkor előnyösen la általános képletű S-oxid-vegyületet kapunk, ha az oxidációt káliumpermanganáttal hajtjuk végre, akkor előnyösen la általános képletű S,S-dioxid-vegyüle-5 tet kapunk, mely általános képletekben R3 és R4 a fenti jelentésű. Az a) és b) eljárásváltozatokbari kiindulási anyagként használt II—-IV általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert eljárásokkal 10 állítjuk elő (1470 356 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi irat, illetve 3 475 429 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Például 2,4-diklór-tieno[3,i2-d]pirimidinnek egy megfelelő aminnal alacsonyabb 15 hőmérsékleten, pl. 0—40 C°-on való reakciójával a II általános képletű megfelelő 2-klór-4--amino-vegyületet állithatjuk elő. Valamely 2,4-diklór-tieno[3,2-d]piriniidinnek egy egyenérték alkálihidroxiddal alacsony hő-20 mérsékleten való enyhe hidrolízisével a 'megfelelő 2-klór-4-hidroxi-tieno[3,2-d]pirimidint állítjuk elő, amelyet magasabb hőmérsékleten valamely megfelelő aminnal reagáltatunk. A kapott 2-amino-44iidroxi-vegyületet ezután át-25 alakítjuk a megfelelő II általános képletű 2-amino-44ialogén-vegyületté, ahol R3 és R4 jelentése a fenti. Valamely II általános képletű halogén-vegyületet megfelelő merkapto- vagy hidroxil-vegyü-30 lettel erős bázis jelenlétében átalakíthatunk valamely , megfelelően szubsztituált II általános képletű merkapto- vagy hidroxil-vegyületté, a kapotí megfelelően szubsztituált II. általános képletű merkapto-vegyületet oxidációval átala-35 kíthatjuk a megfelelő szulfinil- vagy szulfonil-vegyületté. Ezen általános képletekben R3 és R4 jelentése a fenti. Azokat a II általános képletű kiindulási ve-40 gyületeket, amelyek képletében R3 és/vagy R4 halogénatomot vagy nitroesopórtot jelentenek, a 2,4-dihidroxi-tieno[3,2^d]pirimidin nitrálásával, illetve halogénezésével, a megfelelő 2,4-dihalogén-vegyületté való átalakítással, majd egy meg-45 felelő aminnal alacsony hőmérsékleten, például 0—40 C°-on való reagáltatással állítjuk elő. A IV általános képletű kiindulási vegyületeket célszerűen a találmány szerinti a) eljárásváltozattal állítjuk elő. 50 A kapott I általános képletű vegyületeket kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savakkal átalakíthatjuk sóikká. Savként például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, tejsavat, citromsavat, borkősavat vagy malein-55 savat használhatunk. Az I általános képletű új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, különösen a tromlbociták aggregációját és összetapadását erősen gátolják. Bizonyos vegyületek, 60 például azok az I általános képletű vegyületek, amelyek tiomorfolin-1-oxid csoporttal vannak szubsztituálva, vérnyomáscsökkentő hatásúak. Például narkotizált macskákon 0,1 mg/testsúly kg 7-klór-r2-piperazino-4-(tiomorf olino-1-oxid)-fi5 -tieno[3,2^d]pirimidin intravénás beadására a 2