163948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-dihidro-kino-benzoxazepin- és benzotiazepin-származékok előállítására
3 163948 4 hőmérsékleten vízmentes ón(IV)kloriddal reagáltatjuk 0.4:1 és 0,5:1 közötti mólarányban, és így az X és Y szubsztituensek természetétől és helyzetétől függően VII és/vagy VIII általános képletű sgyületekhez jutunk. Ezekben a képletekben X, Y, A, n és n' a fenti jelentésűek. A VII és/vagy VIII általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy egy III általános képletű krndulási anyagot iners szerves oldószer, például benzol, toluol, xilol, pentán vagy hexán jelenlétében 10 és 80 C° közötti hőmérsékleten, 0,9:1 és 1 1 mólarányban trifluorecetsavanhidriddel, poliíoszforsavval vagy foszforpentoxiddal reagáltatunk. A VII és VIII általános képletű ketonok azután oldószerben, például etanolban vagy metanolban hidroxilaminnal vagy annak egy hidrohalogenidjével reagáltatva a megfelelő X és XI általános képletű jximokká alakíthatók át - ezekben a képletekben X, Y, A, n és n' a fenti jelentésűek —. Olyan I és II általános képletű vegyületek, amelyek képletében A szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, a következőképpen állíthatók elő. Olyan I vagy II általános képletű vsgyületeket, amelyek képletében A kénatomot jelent, egy oxidálószerrel, például hidrogénperoxiddal alkohol-Dán vagy perbenzoesawal vagy m-klórperbenzoesavval kloroformban kezelve XII vagy XIII általános képletű szulfoxidokat kapunk. Olyan I és II általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A szulfonilcsoportot jelent, olyan I és II általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A kénatomot jelent, oxidálószerrel, például hidrogénperoxiddal hangyasavban vagy ecetsavban reagáltatva a XIV és XV általános képletű szulfonokhoz jutunk. Ezekben a képletekben X, Y, n és n' a fenti jelentésűek. Azonkívül a XIV és XV általános képletű szulfonok a XII és XIII általános képletű szulfoxidokból is előállíthatók hidrogénperoxiddal hangyasavban vagy ecetsavban. A III általános képletű kiindulási vegyületek többféleképpen állíthatók elő. Az egyik módszer >zerint XVI általános képietű vegyületeket akrilnitíillel reagáltatva XVII általános képletű vegyületekhez jutunk - ezekben a képletekben X, Y, A, n os n' a fenti jelentésűek —. Ezt a reakciót oldószerként az akrilnitril feleslegében hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklot 0 i'S 100 C° között változhat, előnyösen 0 és 75 Cc közé esik. A reakció simán zajlik le, ha csekély mennyiségű (legfeljebb 1%) erős bázist, például nátriumhidroxidot, nátriummetoxidot, kálium-tercbutoxidot vagy benziltrimetilammóniumhidroxidot alkalmazunk katalizátorként. A XVII általános képletű nitrilek kellő mennyiségű vizes vagy alkoholos alkálifémhidroxid o'datral, például nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid metanolos vagy etanolos oldatával visszafolya-Ü% kö, b?n forralva átalakíthatók a III általános kepleri; karbonsavakká. ** .II! általános képletű vegyületek előállításának rnaii1 módja szerint a XVII általános képletű yegyalí tekét szobahőmérsékleten alkoholos, például j>;e*iino!8s vagy otanolos hidrogénhalogenid, például hidrogéüklorid oldattal kezelve XVIII általános képletű észterekhez jutunk — ebben a képletben X, Y, A, n és n' a fenti jelentésűek, és R'alkilcsoportot jelent -. A XVIII általános 5 képletű vegyületet egy alkálifémhidroxiddal, például nátriumhidroxiddal vagy lítiumhidroxiddal elszappanosítva a kívánt III általános képletű karbonsavhoz jutunk. Olyan XVI általános képletű vegyületeket, 10 amelyek képletében A kénatomot jelent, a 3 188 321 és 3 188 322 számú amerikai szabadalmi leírások ismertetnek. Olyan XVII általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A oxigén- vagy kénatomot 15 jelent, Yale és munkatársai ismertetnek a J. Med. Chem. 13, 713 (1970) helyen található közleményükben. Ugyanebben a közleményben található olyan XVI általános képletű vegyületek ismertetése, amelyek képletében A szulfinil- vagy szulfonil-20 csoportot képvisel. Olyan XVI általános képletű vegyületek, amelyek képletében A szulfinilcsoportot jelent, előállíthatók egy XIX általános képletű vegyületnek alkalmas oldószerben káliumkarbonát és rézbronz 25 jelenlétében való melegítésével, majd a terméknek éterrel való reagáltatásával. Az így kapott XX általános képletű vegyületet kloroformmal m-klórperbenzoesawal reagáltatjuk, majd a reakcióterméket éterrel reagáltatva a XXI általános 30 képletű vegyülethez jutunk, ezt alkohollal, például etanollal és egy bázissal, például vizes nátriumhidroxiddal átalakíthatjuk egy XXII általános képletű vegyületté. Ezekben a képletekben X, Y, n és n' a fenti jelentésűek. 35 Olyan XVI általános képletű vegyületek, amelyek képletében A szulfonilcsoportot jelent, úgy állíthatók elő, hogy XX általános képletű vegyületeket hangyasav jelenlétében oxidálószerrel, például hidrcgénperoxiddal átalakítunk XXIV általános 40 képletű vegyületekké, és ezeket egy alkohollal, például etanollal és egy bázissal, például vizes nátriumhidroxiddal kezelve XXV általános képletű vegyületekhez jutunk. Ezekben a képletekben X, Y, n és n' a fenti jelentésűek. 45 Az I és II általános képletű új vegyületek mikroorganizmusok ellen hatnak, és felhasználhatók Trichomonas vaginalis, Trichomonas foetus, Staphylococcus aureus,: Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia 50 coli, Candida albicans és Trichophyton mentagrophytes mikroorganizmusok okozta fertőzés leküzdésére, miké"t azt egerekkel, patkányokkal, kutyákkal és tengerimalacokkal végzett kísérletekből megállapítottuk. Például I vagy II általános 55 képletű vegyületek beadhatók perorálisan 5—25 mg/kg napi adagban 2-4 részletben. A hatóanyag tablettává, kapszulává vagy elixirré készíthető ki egységadagonként 10-250 mg hatóanyagtartalommal oly módon, hogy a hatóanyagot alkalmas 60 hordozóval, kötőanyaggal, tartosítószerrel, ízesítőszerrel keverjük a gyógyszerészeti gyakorlatban alkalmazott módon. Az új vegyületek helyileg is alkalmazhatók, például dermatofitózis ellen krémben vagy kenőcsben 0,01—3 s% koncentráció-65 ban.
