163947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-aminoalkil-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-onok és 1-aminoalkil- 2-indolinonok előállítására

163947 jelentésű — reagáltatunk. A keletkezett komplex vegyületet ezután ismert módon, például vizes oldatban ammóniumhalogeniddel vagy híg szervetlen savval, például kénsawal vagy sósavval reagáltatva hidrolizáljuk. A II általános képletű vegyület és a Grignard-reagens 1:1 mólarányban használható, azonban a hozam javítására célszerű a Grignard-re ágenst feleslegben alkalmazni. A reakciót szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy éterben, előnyösen ezek elegyében 40—80 C°-on, előnyösen a reakciókeverék forráspontján hajtjuk végre. A kiindulási anyagokat a 160 209 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás ismerteti részletesen. Általában a kiindulási anyagok előállítására a III képletű 2-aminotiofenolt klórecetsawal reagáltatva a IV képletű vegyülethez jutunk. Ezt a laktámot azután valamely R'-CHO általános képletű aldehiddel - ebben a képletben R1 a fenti jelentésű -ecetsavanhidrid és valamely szerves amin, például trietilamin vagy tributilamin jelenlétében vagy egy oldószerben, például dimetilformamidban nátriummetoxiddal reagáltatva valamely V általános képletű vegyületet kapjuk - ebben a képletben R1 a fenti jelentésű -. A fenti műveletek felhasználhatók a tiavegyületek előállítására, az indolinon-vegyületek előállítására más eljárást kell alkalmazni. Ilyen esetben valamely VI általános képletű nitroszármazékot - ebben a képletben m értéke nulla - redukálószerrel, például hidrogénnel vagy nátriumhidrogénszulfiddal kezelve előállítunk egy VII általános képletű vegyületet, majd ezt egy aldehiddel valamely V általános képletű vegyület előállítására fent leírt módon reagáltatva VIII általános képletű vegyülethez jutunk — ezekben a képletekben R1, a fenti jelentésű és m értéke nulla-. Az V és VIII általános képletű közbülső termékekből azután előállítható a kívánt kiindulási anyag. E célból azokat iners oldószerben, például tokióiban, bázis, például alkálifémamid, alkálifémhidrid, alkálifémalkoxid vagy alkálifémhidroxid jelenlétében valamely Hal-A-NB általános képletű halogeniddel reagáltatjuk — ebben a képletben Hal halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent, és A és -NB a fenti jelentésűek-, és így a II általános képletű kiindulási vegyületekhez jutunk -ebben a képletben R1, Y, A, -NB, és m a fenti jelentésűek -. A találmány szerinti vegyületekhez kémiai szerkezet tekintetében közel állnak a thymoleptikus hatású 4-(2-dietilaminoetil)-2-fenil-2H-l,4-benzotiazin-3(4H)-on (A. Funke és munkatársai, Bull. Soc. Chim. France 1961, 1524-1526) és a 3-[2-(dimetilamino)-etil]-3-metil- l-fenil-2-indolinon [G. N. Walker és munkatársai, J. Med. Chem. 8(5), 626-637 (1965)]. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását a találmány korlátozása nélkül. A hőmérsékleteket Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa: 4-(2-Dimetilaminoetil)-2-(difenilmetil)-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-hidroklorid 5 9,0 g 2-benzilidén-4-(2-dimetilaminoetil)-2H-l,4-benzotíazin-3(4H)-ont (op. 98-100°) feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, és keverés közben hozzáadunk 15 ml 3 n éteres fenilmagnéziumbro-10 mid oldatot. A reakciókeveréket 500 ml vízmentes éterrel hígítjuk, 1,5 óra hosszat forraljuk, lehűtjük, és beleöntjük 5 g ammóniumkloridnak 50 ml jeges vízzel készült oldatában. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és bepárolva 13,4 g bázist 15 kapunk. A só előállítására a bázist 70 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk egy egyenérték alkoholos hidrogénkloridot, és az oldatot 700 ml éterrel hígítva 9,6 g terméket kapunk. Olvadáspontja 209-223°. Ezt a terméket 50 ml forró 2o acetonitrillel kezeljük, és lehűtve 6,8 g csaknem színtelen anyagot kapunk. Olvadáspontja 228-231°. 140 ml etanolból átkristályosítva 6,5 g cím szerinti színtelen terméket kapunk 231—233° olvadásponttal. 25 2. példa: 4<2-Dietilaminoetil)-2-(difenilmetil)-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-hidroklorid 30 7,4 g 2-benzüidén-4-(2-dietilaminoetil)-2H-l,4-benzotiazin-3(4H)-ont 100 ml éterben 9 ml 3 n éteres fenilmagnéziumbromid oldattal reagáltatva az 1. példa szerint 5,9 g bázist kapunk. Olvadáspontja 35 acetonitrilből kikristályosítva 114—116°. Ebből a termékből 6,2 g hidroklorid állítható elő. Olvadáspontja 226—228°. 80 ml etanolból átkristályosítva 5,5 g cím szerinti színtelen vegyületet kapunk. Olvadáspontja 228-230°. 40 3. példa: 4-[3-(4-Metil-1 -piperazinil)-propil]-2 45 (difenilmetil)-2H-1,4-benzotiazin-3(4H) -on-hidroklorid-hidrát 28,0 g 2-benzüidén-4-[3-(4-metil-l-piperazinil)propil]-2H-l,4-benzotiazin-3(4H)-ont 100 ml tetra-50 hidrofuránban az 1. példában leírt módon 28 ml 3 n fenilmagnéziumbromiddal reagáltatva 27 g bázist kapunk. Ebből 16,2 g dihidrokloridot állítunk elő. Olvadáspontja 238-241° (bomlik). 200 ml etanolból átkristályosítva 11,9 g cím szerinti terméket 55 kapunk. Olvadáspontja 240-242° (bomlik). 4. példa: 60 1 -(2-Dimetilaminoetil)-3-(difenilmetil)-2--indolinon-hidroklorid 3-Benzilidén-l-(2-dimetilaminoetil)-2-indolinonnak 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát az 1. 65 példában leírt módon 48 ml 3 n fenilmagnézium-2