163946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált (aminoalkoxi-benzilidén) 2H benzotiazin 3(4H)- onok előállítására
3 163946 4 vegyület Jceletkezik — ebben a képletben Z' a fenti jelentésű —. A IV általános képletű vegyületet sztöchiometrikus arányban egy kondenzálószerrel, például nátriumhidriddel, nátriumamiddal, kálium-terc-butoxiddal vagy hasonlókkal iners szerves oldószerben, például dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban vagy hasonlókban reagáltatva, majd valamely (R)2S0 4 vagy R-Hal általános képletű szulfáttal vagy halogeniddel — ezekben a képletekben R és Hal a fenti jelentésűek - kezelve egy V általános képletű vegyületet kapunk - ebben a képletben R, és Z' a fenti jelentésűek -. Az így kapott V általános képletű vegyületet a fent leírt körülmények között mintegy két egyenérték R'-COOAlk általános képletű észterrel alkilezve - ebben a képletben R1 a fenti jelentésű, és Alk kevés szénatomos alkilcsoportot jelent — a II általános képletű vegyülethez jutunk — ebben a képletben Z, R és R1 a fenti jelentésűek. Az I általános képletű vegyületek által alkotott sók előállítása ugyancsak tárgya a találmánynak. Ezek a sók savaddiciós sók, elsősorban a nem toxikus, fiziológiailag elviselhető sók. Az I általános képletű bázisok számos savval reagálhatnak, és így savaddiciós sókat alkotnak, például hidrogénhalogenideket, elsősorban hidrokloridot és hidrobromidot, továbbá szulfátot, nitrátot, borátot, foszfátot, oxalátot, tartarátot, malátot, citrátot, acetátot, aszkorbátot, szukcinátot, benzolszulfonátot, metánszulfonátot, ciklohexánszulfamátot és toluolszulfonátot. Mint már említettük, a savaddiciós sók gyakran jó lehetőséget nyújtanak a termék elkülönítésére, például a sónak olyan közegben való létrehozásával és lecsapásával, amelyben az oldhatatlan, majd a só elkülönítésével, és egy bázissal, például báriumhidroxiddal vagy nátriumhidroxiddal az I általános képletű bázissá való felszabadításával. A szabad bázisból azután egyenértékű savval reagáltatva más sók hozhatók létre. A Hal-A-B általános képletű aminoalkilhalogenidek, amelyeket a II általános képletű közbülső termékek alkilezésére használunk, jól ismert vegyületek, és többféle módszerrel állíthatók elő. A találmány szerint előállított új vegyületek antidepressziv szerek, és nyomott kedélyállapot enyhítésére alkalmasak, mint az kitűnt egerekkel, macskákkal, patkányokkal, kutyákkal és más emlősökkel végzett állatkísérletekből. Hatásuk hasonló az imipraminéhoz. Például 0,1 mg/kg egyszeri befecskendezése megszünteti a rezerpin okozta ptosist egérnél. Az I általános képletű vegyületek vagy nem toxikus fiziológiailag elviselhető addíciós sóik perorálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók tabletta, kapszula vagy injekció alakjában. Egyetlen vagy 2-4 részre osztott napi adag 0,1-5 mg/kg mennyiségben megfelelő. A hatóanyagot perorális vagy parenterális alkalmazásra 10-200 mg mennyiségben a megfelelő hordozóval, kötőanyaggal, tartósítószerrel, stabüizálószerrel és hasonló segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké készítjük ki. A találmány szerint előállítható vegyületekhez kémiai szerkezet tekintetében közel álló ismert vegyület a 2-(o-klórbenzilidén)-4-hidroxi-2H-l,4-benzotiazin-3(4H)-on [R. T. Coutts és munkatársai, Canad. J. Chem. 44(15), 1733-1741 (1966)]. A következg példák szemléltetik a találmány gyakorlati végrehajtását, annak korlátozása nélkül. 5 A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa: 10 2-/a-[2-(Dimetilamino)-etoxi]-benzilidén/-4--metil-2H-benzotiazin-3(4H)-on-maleát a) 1,4-Benzotiazin-3-on 15 164 g (4,0 mól) nátriumhidroxidot feloldunk 1,5 liter vízben, az oldatot 15°-ra hűtjük, és a hőmérsékletet 30° alatt tartva részletekben hozzáadunk 500 g (4 mól) 2-aminobenzoltiolt. Ezután a hőmérsékletet 30° alatt tartva hozzáadunk 400 g 20 (4,2 mól) klórecetsavat 800 ml vizben. A reakciókeveréket keverés és visszafolyatás közben 4 óra hosszat forraljuk. A kezdetben kiváló olajszerű anyag szemcsés alakban megszilárdul. Szobahőmérsékleten éjjelen át való állás után a terméket 25 szűrőre visszük, és vízzel mossuk. A nedves terméket 1 liter forró acetonitrillel kezeljük, lehűtjük, szűréssel elválasztjuk, és az oldószert kisajtoljuk. Ezután a terméket 500 ml forró dimetilformamidban oldjuk, és az oldatot 1,5 liter 3Q acetonitrillel hígítjuk. 542 g (82%) gyorsan kikristályosodó színtelen l,4-benzotiazint-3-ont kapunk. Olvadáspontja 178-180°. b) 4-Metil-1,4-benzotiazin-3(4H)-on 35 165 g (1,0 mól) a) szakaszban kapott terméket feloldunk 1 liter dimetilformamidban, és a hőmérsékletet 30° alatt tartva részletekben hozzáadunk 50 g (1,0 mól) 50%-os nátriumhidridet. 40 Ezután a keveréket 50°-ra melegítjük, majd 20°-ra hűtjük, és 30° alatt hozzácsepegtetünk 150 ml (1,5 mól) dimetilszulfátot, majd 2 óra hosszat 100—105°-on keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 3 liter hideg vízbe öntjük, és 3 ízben 45 500 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, aktívszénnel kezeljük, leszűrjük, és a szűredéket bepárolva 258 g maradékot kapunk. Ezt feloldjuk 500 ml ciklohexánban, és lehűtjük. A kihűlt olajos 50 termékről a ciklohexánt dekantáljuk, és a terméket 1,5 liter éterben oldjuk. Az oldatot 4 ízben 250 ml vízzel extraháljuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepárolva 153 g halványsárga szemcsés terméket kapunk. Olvadáspontja 51—54°. 4000 55 ml ciktohexánból való átkristályosítás után 132 g (74%) csaknem színtelen 4-metil-l,4-benzotiazin-3-^(4H)-ont kapunk. Olvadáspontja 53-55°. 60 c) 2-Benzoil-4-metil-2H-l,4-benzotiazin-3(4H)-on 18,0 g (0,1 mól) b) szakaszban készült terméknek és 25 ml (0,2 mól) metilbenzoátnak $5, 100 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatához keve-2
