163926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4 alkilaminoalkil tienobenzazepin származékok előállítására
3 163926 4 kezelendő rendellenességtől függően napi 10—300 mg-os dózisban adhatjuk be. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a következőképpen állíthatjuk elő: az (V) általános képletű 9,10-dihidro- 5 10-Y,Z'-(4H)-tieno[3,2-b,f]benzazepin-származékokat - ahol Rt és R 2 jelentése a fenti, és Y és Z' együtt 1-4 szénatomos alkiléndioxi-csoportot képez- lúgos reagens jelenlétében (IX) általános képletű aminoalkil-halogenidekkel reagáltatjuk IQ - ahol A, B és C jelentése a fenti, és Hal klór, bróm- vagy jódatomot jelent -, a kapott (IV) általános képletű 4-alküaminoalkü-10-Y,Z'-9,10-dihidro-(4H)-tieno[3,2-b,f}benzazepin-származékokat -ahol RÍ, R2, A, B, C, Y és Z' jelentése a 15 fenti — savas hidrolizáló reagenssel reagáltatjuk, a kapott (III) általános képletű lO-oxo-4-alkilaminoalkil-9,10-dihidro-(4H)-tieno[3,2-b,f]-benzazepin-származékokat -ahol Rl5 R 2 , A, B és C jelentése a fenti — redukálószerrel vagy 1 —6 szénatomos 20 alkil-fémvegyülettel reagáltatjuk, a kapott (II) általános képletű 4-dküaminoalkil-10-hidroxi-9,10-dihidro-(4H)-tieno[3,2-b,f]-benzazepin-származékokat - ahol Rj, R2 , A, B és C jelentése a fenti - savas reagenssel kezeljük, és kívánt esetben a kapott (I) 25 általános képletű vegyületeket savaddiciós sóikká alakítjuk. Az (I) általános képletű 4-dialkilaminoalkil-származékokat kívánt esetben a megfelelő 4-monoalkilarninoalkil-vegyületekké alakíthatjuk. Az alkil-cso- 30 port lehasításának első lépésében a 4-dialkilaminoalkil-származékokat halogénhangyasav-rövidszénláncú)alkilészterekkel reagáltatjuk, majd a közbenső terméket lúgos hidrolízisnek vetjük alá. (I) általános képletű vegyületek szintézisének 35 első lépésében lúgos reagensként például alkálifémhidrideket, alkálifém-amidokat, alkálifém-alkoholátokat vagy szerves fémvegyületeket, így dimetil-nátriumot vagy difenil-nátriumot alkalmazhatunk. A (IV) általános képletű vegyületek hidrolízisét 40 vizes ásványi vagy szerves sav vagy ketosav vagy aldehid-karbonsav jelenlétében hajthatjuk végre. Ásványi savként előnyösen sósavat, kénsavat vagy perklórsavat, míg szerves savként célszerűen hangyasavat, ecetsavat, borkó'savat, oxálsavat vagy 45 citromsavat alkalmazunk. A reakcióban felhasználható ketosavak közül a piroszőlősavat és a levulinsavat, míg az aldehid-karbonsavak közül a glioxilsavat és a malonaldehid-savat említjük meg. A (III) általános képletű vegyületek redukálása- 50 hoz vegyes alkálifém-hidrideket, így nátrium- vagy kálium-bórhidridet, nátrium-trimetoxi-bórhidridet vagy lítium-aluminium-hidridet használhatunk fel, azonban egyéb redukáló rendszereket, például lúgos közegben fémet (így nátriumhidroxid jelenlétében 55 cinket vagy dumíniumot), vagy alkoholos közegben aluminium-izopropilátot is felhasználhatunk. Ha a (III) általános képletű 10-keto-származékokat 1—6 szénatomos alkil-fémvegyületokkel reagáltatjuk, Z helyén 1—6 szénatomos alku-csoportot hordozó 60 származékokhoz jutunk. A szintézis utolsó lépésében a (II) általános képletű vegyületeket savas reagenssel kezeljük. Savas reagensként előnyösen ásványi savakat vagy alkil- vagy arilszulfonsavakat, így kénsavat, perklór- 65 savat, sósavat, metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat alkalmazunk. Egy további eljárásváltozat szerint az (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: az (V) általános képletű 9,10-dihidro-10-Y,Z'-(4H)-tieno[3,2-b,f]benzazepin-származékokat -ahol Rls R 2 , Y és Z' jelentése a fentisavas hidrolizáló reagenssel kezeljük, a kapott (VT) általános képletű 10-keto-vegyületeket -ahol Rj és R2 jelentése a fenti — redukálószerrel vagy 1—6 szénatomos alkil-fémvegyületekkel reagáltatjuk, a kapott (VII) általános képletű 10-hidroxi-9,10-dihidro-(4H)-tieno[3,2-b,f]-benzazepin-származékokat — ahol Rj, R2 és Z jelentése a fenti - fémoxid jelenlétében, melegítés közben vízelvonásnak vetjük alá, és a kapott (VIII) általános képletű (4H)-tieno-[3,2-b,f]benzazepin-származékokat — ahol RÍ , R2 és Z jelentése a fenti - lúgos reagens jelenlétében (IX) általános képletű alküaminoalkilhalogenidekkel reagáltatjuk - ahol A, B, C és Hal jelentése a fenti. A (VI) általános képletű vegyületek redukálásához alkálifém-bórhidrideket, például nátrium-, kálium- vagy lítium-bórhidridet használhatunk fel. A (VII) általános képletű vegyületek dehidratálását monociklusos aromás szénhidrogén-oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban vagy kumolban, a reakcióelegy forráspontján végezzük. Fémoxidként például alumíniumoxidot alkalmazhatunk. A kiindulási anyagként felhasznált (V) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: a (X) általános képletű o-nitro-fenil-ecetsavszármazékokat — ahol R! és R2 jelentése a fenti — Lewis-sav jelenlétében (XI) képletű 3-bróm-tiofénnel kondenzáltatjuk, a kapott (XII) általános képletű 2-(o-nitro-fenil-acetil)-3-bróm-tiofén-származékok — ahol Rj és R2 jelentése a fenti — karbonil-csoportjára védőcsoportot viszünk fel, a képződött (XIII) általános képletű 2-(j3-/o-nitro-fenil/-a-/YZ'/-etil)-3-bróm-tiofén-származékokat — ahol Rí, R2, Y és Z' jelentése a feníi - redukálószerrel kezeljük, majd az így kapott (XIV) általános képletű 2-03-/o-amino-fenil/-a-/YZ'/-etil)-3-bróm-tiofén-származékokat -ahol Rl5 R 2 , Y és Z' jelentése a fenti - réz-só jelenlétében az (V) általános képletű 9,10-dihidro-10-Y,Z'-(4H)-tieno[3,2-b,f]benzazepin-származékokkáciklizáljuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa: 10-Oxo-4-('y-dimetilamino-propil)-9,10-dihidro-(4H)-tieno[3,2-b,f]benzazepin-fumarát 6,5 g 10,10-etiléndioxi-9,10-dihidro-(4H> tieno-[3,2-b,f]benzazepint keverés közben 250 ml xilolban oldunk, az oldathoz 1,25 g 50%-os vazelinolajos nátriumhidrid-diszperziót adunk, és a reakcióelegyet 25 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 12,5ml 7-dimetilamino-propilkloridot adunk hozzá, és a 2
