163913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(4'-amino-1'-TIO- vagy oxaciklohexán-4' karboxamido)- penicillánsav-származékok előállítására
163913 in 9 10 szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk szárazra. A maradékot 10 ml vízzel felvesszük, majd a kapott oldatot rövid ideig állni hagyjuk, amikoris hidegen történő állás közben kikristályosodik a 6-(4'-amino-1 '-tiaciklohexán-4'-karboxamido)-penicillánsav, amely 215C°-on bomlás közben olvad, Rf 0,6. Hozam: 1,25 g (57,9%). A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelően helyettesített kiinduló anyagok egyenértékű mennyiségeiből az alábbi vegyületeket is: 6-(4'-amino-1 '-oxaciklohexán-4'-karboxamido)-penicillánsav, Rf 0,47, op.: 176-182 C* (boml.). 6-(4, -amino-2',6'-dimetil-l '-tiaciklohexán-4'-karboxamido)-penicillánsav, Rf 0,50: op.: 180-188 C° (boml.). 3. példa 1,9 g 4-aza-2-oxa-8-tiaspiro[4,5]-dekán-l,3-dion 20 ml vízmentes dioxánnal készített oldatába hűtés közben száraz hidrogénklorid-gázt vezetünk egy óra hosszat. Ezután az oldatot bepároljuk, a maradékként kapott 4-klórkarbonil-l-tiaciklohexán-4-ammóniumkloridot 60 ml kloroformban oldjuk, az oldatot 5-10 C° hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten 2,4 g 6-aminopenicillánsav és 4,2 ml trietilamin 100 ml kloroformmal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 22 C° hőmérsékleten 4 óra hosszat állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kevés vízben oldjuk, az oldatot vizes sósavval 5,9 pH-értékre állatjuk és fagyasztással szárítjuk. Az így kapott maradékot kevés vízben oldjuk és egy oltókristály hozzáadása után 10 óra hosszat állni hagyjuk. Az eközben kikristályosodott 6-(4'-amino-r-tiaciklohexán-4'-karboxamido)-penicillánsavat leszűrjük, kevés vízzel mossuk és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk. Az így kapott termék 213-215 C°-on bomlás közben olvad, Rf-értéke 0,6. Hozam: 1,4 g (38,4%). A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelően helyettesített kündulóanyagok egyenértékű mennyiségeiből az alábbi hasonló vegyületeket is: 6-(4, -amino-2 > ,6'-dimetil-1 '-tiaciklohexán-4'-karboxamido)-penicillánsav, Rf 0,50: op.: 177-186 C° (boml.). Hozam: 40,8%. 6-(4'-amino-r-oxaciklohexán-4'-karboxamido)--penicillánsav, Rf 0,47: op.: 172-176 0* (boml.). Hozam: 33,6%. 4. példa a) 18,7 g 4-amino-l-tiaciklohexán-4-karbonsavat 25 ml vizes 4 n nátriumhidroxid-oldatban oldunk, az oldatot 5 C° hőmérsékletre hűtjük és keverés közben, 5-5 részletben, felváltva adagolva összesen 18,7 g karbobenzoxikloridot és 30 ml vizes 4n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 ml dietiléterrel egyszer extraháljuk, a vizes fázist hűtés közben 5 n vizes sósavval, kongovörös indikátor hozzáadásával, szín-átcsapásig semlegesítjük. Az oldatot azután 30 percig -5 C° hőmérsékleten tartjuk és az eközben kikristályoso-5 dott N-karbobenzoxi-4-amino-l-tiaciklohexán-4-karbonsavat szűréssel elkülönítjük. Op.: 247—250C° (boml.). Hozam: 33,3 g (68,0%). b) 2,95 g N-karbobenzoxi-4-arnino-l-tiaciklo-10 hexán-4-karbonsavat 40 ml diklórmetánban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz 1,82 g diciklohexilkarbodiimid 20 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk, majd keverés közben hozzácsepegtetjük 2,16 g 6-amino-penicillánsav és 2,0 g trietilamin 15 20 ml metilénkloriddal készített oldatát, azután az elegyet 24 óra hosszat állni hagyjuk. A reakcióelegyből azután kiszűrjük a kivált diciklohexil-karbamidot és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot kevés vízben oldjuk és az oldatot vizes 20 sósav hozzáadásával 2,0 pH-értékre állítjuk, aminek hatására kikristályosodik a 6-(N'-karbobenzoxi-4'amino-1 '-tiaciklohexán-4'-karboxamido)-penicillánsav. Op.: 125-130 C° (boml.). Hozam: 3,1 g (62,9%). 25 c) 3,0 g 6-(N'-karbobenzoxi-4'-amino- l'-tiaciklohexán-4'-karboxamido)-penicillánsav és 0,51 g nátriumhidrogénkarbonát 100 ml vízzel készített oldatát 7,0 pH-értékre állítjuk, 5g 10%-os palládiumos báriumkarbonát-katalizátort adunk hozzá és 22 C° 30 hőmérsékleten, közönséges nyomáson hidrogénezzük, miközben a hidrogénezési reakcióelegy pH-értékét híg sósav időnkénti hozzácsepegtetése útján 7,0-on tartjuk. Egy óra múlva további 5 g katalizátort adunk a 35 reakcióelegyhez és még egy óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet híg sósavval 5,8 pH-értékre állítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kevés vízzel felvesszük, amikoris kikristályosodik a 6-(4'-amino-40 1 '-tiaciklohexán-4'-karboxamido)-penicillánsav, amely 213—215 C°-on bomlás közben olvad. Hozam: 1,9 g (87,1%). 45 5. példa a) 5 g N-karbobenzoxi-4-amino-l-oxaciklohexán-4-karbonsavat - amelyet a 4. példa a) bekezdésében leírttal egyező módon állíthatunk elő - 10 ml 50 klóracetonitril és 15 ml trietilamin elegyében, 0 Cc hőmérsékleten a teljes oldódásig keverünk. Ezután az oldatot óvatosan melegítjük, úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete a meginduló exoterm reakció közben se emelkedjék 40 C° fölé. A 55 reakcióelegyet ezután 40 C° hőmérsékleten még 2 óra hosszat állni hagyjuk, majd etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot előbb vízzel, majd vizes 2 M citromsav-oldattal, azután híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül telített vi-60 zes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott N-karbobenzoxi-4-amino-l-oxaciklohexán-4-karbonsav-ciánmetilésztert dietiléter és petroléter 1:1 tf.-arányú elegyéből átkristályosítjuk. 65 Op.: 170-173 C°. Hozam: 3,5 g (61,4%). 5
