163913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(4'-amino-1'-TIO- vagy oxaciklohexán-4' karboxamido)- penicillánsav-származékok előállítására
7 8 400 ml víz elegyével készített oldatát keverés közben 12 óra hosszat melegítjük 55 C° hőmérsékleten. Ezután az etanolt ledesztilláljuk és a visszamaradó vizes oldatot jeges vízzel történő hűtés közben 10%-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált 2,4-diaza-8-tiaspiro[4,5]dekán-l,3-dion terméket szűréssel elkülönítjük, híg sósavval, majd vízzel mossuk, azután megszárítjuk. A kapott termék 252C°-on olvad. Hozam: 33,3 g (51,9%). A fenti eljárással egyező módon állítjuk elő a megfelelően helyettesített kiindulóanyagok egyenértékű mennyiségeiből az alábbi vegyületet is: 2,4-diaza-7,9-dimetil-8-tiaspiro[4,5]dekán-1,3-dion, op. 268-270 C°, b)76 g 2,4-diaza-8-tiaspiro[4,5]dekándion<l,3) és 200 g báriumhidroxid-oktahidrát 1200 ml vízzel készített szuszpenzióját 30 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet 2400 ml vízzel hígítjuk és az így hígított szuszpenzióba addig vezetünk széndioxidot, míg az oldatban levő bárium teljes mennyisége karbonát alakjában ki nem csapódik. A szuszpenziót ezután leszűrjük és a szűrletet 300 ml térfogatra pároljuk be. A még forró oldatot aktívszénnel derítjük, vizes ammóniumhidroxid-oldattal 5,5 pH-értékre állítjuk, majd lehűlés után a kikristályosodott 4-amino-l-tiaciklohexán-4-karbonsavat szűréssel elkülönítjük. Kevés etanollal történő mosás és szárítás után az így kapott termék 3-8 C°-on olvad. Hozam: 52,0 g (79%). A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelően helyettesített kiindulóanyagok egyenértékű mennyiségeiből az alábbi vegyületeket is: 4-amino-2,6-dimetil-l-tiaciklohexán-4-karbonsav, op. 268 C°, 4-amino-1 -oxaciklohexán-4-karbonsav, op. 280-282 C°. c) 2,37 g acetilacetont 25 ml metanolban oldunk és az oldathoz forralás és keverés közben hozzáadjuk 3,5 g 4-amino-l-tiaciklohexán-4-karbonsav 21,6 ml vizes n káliumhidroxid-oldattal készített szuszpenzióját, majd az elegyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldatot leszűrjük, a szürletet bepároljuk és a maradékként kapott N-(l-metil-2-acetilvinil)-4-amino-1 -tiaciklohexán-4-karbonsav-káliumsót acetonból átkristályosítjuk: az így kapott termék 138-140 C°-on olvad. Hozam: 5,7 g (93,3%). d) 5,6 g N-(l-metil-2-acetilvinil)-4-amino-l-tiaciklohexán-4-karbonsav-káliumsót 60 ml vízmentes kloroformban oldunk, az oldatot -10 C° hőmérsékletre hűtjük, majd 2,45 g pivaloilklorid 10 ml kloroformmal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet — 10C° hőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd hozzácsepegtetjük 4,8 g 6-aminopenicillánsav és 3,0 g trietilamin 50 ml kloroformmal készített oldatát. A reakcióelegyet továbbra is -10 C°-on még 30 percig keverjük, majd 0 C° hőmérsékleten 15 óra hosszat állni hagyjuk, azután csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 120 ml vizes 3%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, az oldatot leszűrjük és a szűrletet hűtés közben sósavval 2,1 pH-érték eléréséig savanyítjuk. Az ennek során kiváló 5 csapadékot szűréssel elkülönítjük és 50 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot 50 ml víz és lg szilárd széndioxid hozzáadásával, nyomásálló edényben 15 óra hosszat rázzuk. A vizes fázist azután elkülönítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 10 A kapott bepárlási maradék jodometriás elemzése azt mutatja, hogy ez a termék 78% 6-(4'-amino-1 '-tiaciklohexán-4'-karboxamido)-penicillánsavat tartalmaz, amelynek Rf-értéke 0,6. (Amennyiben más nincsen megadva, az e leírásban szereplő Rf-értéke-15 ket Merck F254 szilikagél-lemezeken történő vékonyréteg-kromatografálással, dioxán és víz 85:15 arányú elegyével előhívott kromatogramon határoztuk meg.) A kapott bepárlási maradék súlya 5,8 g: a 20 termék 170-185 C°-on olvad bomlás közben. 78%-os 6-(4'-amino-l '-tiaciklohexán-4'-karboxamido)-penicillánsav-tartalomra számítva, a hozam 63,2%. A fent leírttal egyező módon kapjuk a 25 megfelelően helyettesített kiindulási anyagok egyenértékű mennyiségeiből, a fentihez hasonló hozammal az alábbi analóg vegyületeket is: 6-(4'-amino-2',6'-dimetil-1 '-tiaciklohexán-4'-30 -karboxamido)-penicillánsav, Rf 0,50, 6-(4'-amino-1 '-oxaciklohexán-4'-karboxamido)-penicillánsav, Rf 0,47. 35 2. példa a) 10 g 4-amino- l-tiaciklohexán-4-karbonsavat 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk és a szuszpenzióba keverés közben, 50 G° 40 hőmérsékleten száraz foszgéngázt vezetünk 6 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet 20 C° hőmérsékleten még 15 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük, a szűrletet száraz nitrogéngáz bevezetése útján mentesítjük a foszgéntől, majd bepároljuk. A 45 maradékként kapott 4-aza-2-oxa-8-tiaspiro[4,5]dekán-l,3-dion aceton és petroléter elegyéből történő átkristályosítás után 184C°-on olvad. Hozam: 9,0 g (77,5%). A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a 50 megfelelően helyettesített kiinduló anyagok egyenértékű mennyiségeiből az alábbi hasonló vegyületeket is: 7,9-dimetil-4-aza-2-oxa-8-tiaspiro[4,5]dekán-55 -1,3-dion, op.: 183-186 C°, 4-aza-2,8-dioxaspiro[4,5]dekán-l,3-dion, op.: 156-157 C°. b) 2 g 4-aza-2-oxa-8-tiaspiro[4,5]dekán-l,3-dion 60 és 1,3 g 6-amino-penicillánsav 150 ml vízzel készített szuszpenziójához 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten hozzáadjuk 0,6 g báriumhidroxid 50 ml vízzel készített szuszpenzióját, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 óra hosszat 65 keverjük. Ezután leszűrjük a reakcióelegyet és a 4
