163913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(4'-amino-1'-TIO- vagy oxaciklohexán-4' karboxamido)- penicillánsav-származékok előállítására

5 163913 6 jelenlétében reagáltatjuk a 6-amino-penicillánsawal vagy ennek valamely sójával. Savlekötőszerként különösen nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonát, nátrium- vagy káliumkarbonát, nátrium- vagy káliumhidroxid vizes szerves oldószeres közegben, továbbá szerves tercier bázisok, mint trietilamin vagy piridin szerves oldószeres közegben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonban, kloroformban vagy metilénkloridban alkalmazhatók. A kapott penicillinszármazék aminocsoportján adott esetben jelenlevő védőcsoportot ezután önmagában ismert módon távolítjuk el: így például a ftalil-védőcsoportot hidrazinnal való reagáltatás vagy alkalikus hidrolízis útján hasíthatjuk le, a terc-butiloxikarbonil-csoportot savas hidrolízissel, a karbobenzoxi-csoportot pedig katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el. A (IV) általános képletű spiro[4,5]dekándionok alkalmazása esetén a találmány szerinti eljárást általában olymódon folytathatjuk le, hogy a 6-amino-penicillánsav valamely semleges sójának oldószerrel, például kloroformmal, metilénkloriddal, dioxánnal, tetrahidrofuránnal, vízzel vagy valamely oldószereleggyel, mint vizes tetrahidrofuránnal vagy vizes dioxánnal készített oldatához, feleslegben adjuk a (IV) általános képletű spiro[4,5]dekándiont. A reakciópartnerek mólaránya célszerűen 1:1,2 és 1:5 között lehet: a (IV) általános képletű spiro[4,5]dekándiont a 6-amino-penicillánsavra számítva előnyösen kétszeres moláris mennyiségben alkalmazzuk. Ezt a reakciót -10 C° és +30 C° között folytatjuk le. A reakcióközeg pH-értéke célszerűen a gyengén savas tartományban, előnyösen 4 és 7 között lehet. A reakcióelegy feldolgozása célszerűen olymódon történik, hogy a reakcióterméket, adott esetben a szerves oldószer elpárologtatása után, vízzel felvesszük, a vizes oldatból a sókat például ioncserélővel való kezelés útján eltávolítjuk, majd az oldatot bepároljuk. A hővel szemben érzékeny anyagok oldatait előnyösen fagyasztószárítás útján dolgozzuk fel. Egyes esetekben a találmány szerint előállított 6-amino-penicillánsav-származékok már akkor is kikristályosodnak, ha a bepárlási maradékhoz kevés vizet adunk és az elegyet az izoelektromos pontra állítjuk be. A találmány szerinti eljárással előállítható új 6-amino-penicillánsav-származékok szilárd, kristályos vagy amorf anyagok. Ezek a vegyületek szilárd, sok esetben kristályos alkálifém-, ammónium- vagy alkáliföldfémsókat képeznek: hasonló sókat képeznek továbbá szerves bázisokkal, mint dietilaminnal, trietilaminnal, dietanolaminnal, N-etil-dietanolaminnal, pirrolidinnel, piperidinnel, N-etil-piperidinnel, l-(2-hidroxietil)-piperidinnel, morfolinnal, prokarinnal, benzilaminnal, dibenzilaminnal, l-fenil-2-propilaminnal, valamint további más, a penicillinsók előállítására általában alkalmazott aminokkal is. A találmány szerint előállított új vegyületek alkálifémsóiként különösen a káliumsók jönnek tekintetbe: ezek olymódon állíthatók elő, hogy a találmány szerint előállított 6-amino-penicillinsavszármazék például szerves oldószerrel készített oldatához valamely zsírsav, például dietilecetsav vagy a-etil-kapronsav káliumsójának valamely oldószerrel, például acetonnal vagy n-butanollal, vagy oldószereleggyel, például aceton és izopropanol elegyével készített oldatát adjuk. Az elegyből 5 kicsapódó káliumsót azután szűréssel különíthetjük el a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek infravörös abszorpciós színképükben a /3-laktám-gyűrűnek megfelelő, kb. 5,6 mikronnál jelent-10 kező abszorpció-sávot mutatják. A találmány szerinti eljárás termékei továbbá magmágneses rezonancia-színképük, valamint vékonyréteg-kromatogramjuk alapján jellemezhetők. A vékonyréteg-kromatogram felvételének céljaira F254 15 Merck-szilikagél lemezeket alkalmazhatunk, kloroform és jégecet 85:15 arányú elegyével. A termék mennyiségi meghatározása jodometriás módszerrel történhet. A találmány szerinti eljárás termékei in vivo 20 kitűnő baktériumellenes hatást mutatnak, különösen gram-pozitív mikroorganizmusokkal szemben. Az ismert, savakkal szemben stabil, fél-szintetikus penicillinekkel szemben a találmány szerint előállított új termékek az egyes mikroorganizmus-fajták-25 kai szembeni hatásosság szempontjából számottevő eltéréseket mutatnak. Sok esetben a találmány szerinti eljárással előállított új termékek hatása lényegesen jobb, így ezek az új termékek határozott terápiás előnyöket mutatnak különböző 30 bakteriális fertőzések gyógykezelése terén. Az új vegyületek szilárd, folyékony és/vagy fél-folyékony gyógyszerészeti vívőanyagokkal készített gyógyszerkészítmények alakjában használhatók fel ember- és állatgyógyászati célokra. 35 Vívőanyagként olyan szervetlen vagy szerves anyagok jönnek tekintetbe, amelyek parenterális, enterális vagy helyi alkalmazás céljaira megfelelnek és nem lépnek reakcióba az új- hatóanyagokkal. Az ilyen, vívőanyagként használható anyagok példái-40 ként a víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin és koleszterin említhetők. Parenterális beadás céljaira főként oldatok, elsősorban olajos vagy vizes oldatok, 45 továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok készíthetők. Enterális beadásra főként tabletták, drazsék, kapszulák, továbbá szirupok vagy végbélkúpok, helyi alkalmazásra kenőcsök, krémek és hintőporok készíthetők. Az említett gyógyszer-50 készítményeket adott esetben sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokat, emulgenseket, az ozmózisnyomást befolyásoló sókat, puffer-anyagokat, színező, ízesítő és/vagy illatosító anyagokat adhatunk hozzájuk. 55 A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat adagolási egységenként célszerűen 1 mg és 5.000 mg közötti mennyiségben alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 60 1. példa a) 40 g l-tiaciklohexanon-4-on, 150g ammóni-65 umkarbonát és 25 g káliumcianid 400 ml etanol és 3