163909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a prosztaglandinokkal analóg 7-[2- (3-hidroxialkil)-3- hidroxi-1-ciklopentil] -hentánsav-származékok redukcióval való előállítására
5 163909 6 XXI általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy XXV általános képletű vegyületeket - ebben a képletben R12 a fenti jelentésű -egy XXIV általános képletű Grignard-reagenssel vagy egy olyan fémalkillal reagáltatunk, amelynek az alkilrésze megfelel az R1 jelű csoportnak, mint például az alkillítium, iners szerves oldószerben, például kevés szénatomos dialkiléterben, mint a dietiléter. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten, például a reakciókeverék forrási hőmérsékletén végezzük. XXV általános képletű vegyületekhez úgy juthatunk, hogy XXIII általános képletű vegyületeket egy ismert komplex fémes redukálószerrel, például egy dialkilaluminiumhidriddel, mint a diizobutilaluminiumhidrid, vízmentes iners szerves oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben, mint a benzol, vagy éterben, mint a dietiléter, —80 és +30 C° közötti hőmérsékleten redukálunk. A XXVI általános képletű vegyületek redukálása után, ha olyan I általános képletű termékeket kívánunk előállítani, amelyek képletében R2 hidroxücsoportot jelent, a kapott vegyületet alkálikusan hidrolizáljuk. A hidrolízist előnyösen egy alkálifémhidroxid, például nátriumhidroxid segítségével vizes-szerves oldószerben, például vizes etanolban, kívánt esetben melegen, előnyösen 40 és 100C° között, vagy célszerűen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén hajtjuk végre. Az I általános képletű vegyületek abban az esetben, ha R2 hidroxücsoportot jelent, átalakíthatók nem toxikus, vagyis olyan sóikká, amelyek kationja a gyógyszerként használt adagok alkalmazása esetén ártalmatlan a szervezetre, és nem befolyásolja az I általános képletű savas vegyület előnyös farmakológiai tulajdonságait. A sók liofüizálással különíthetők el az oldatból, vagy ha elég oldhatatlanok a reakcióközegben, akkor adott esetben az oldószer egy részének eltávolítása után kiszűrhetők. Az I általános képletű vegyületek közül előnyösek például azok, amelyek képletében R1 n-pentücsoportot jelent, R2 hidroxücsoportot vagy olyan III általános képletű csoportot jelent, amelynek képletében R4 metil- vagy etilcsoportot vagy metoxi- vagy etoxicsoportot képvisel, és R3 hidrogénatomot jelent, továbbá ha R2 hidroxücsoportot jelent, akkor ezeknek a vegyületeknek a nem toxikus sói. Különösen előnyösek a 7-[3-hidroxi-2-(3-hidroxioktíl)-ciklopentü]-heptánsavnak az az izomerje, amelyben a ciklopentánon lévő hidroxücsoport feltehetően transz-helyzetben van a 3-hidroxi-oktülánchoz képest (a továbbiakban említett spektroszkópikus mérések alapján), továbbá ennek a terméknek a cisz-izomerrel alkotott keveréke. A következő példa szemlélteti a találmány gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. Példa a) 1,4-Dioxa-6-(3-oxooktil)-spiro[4,4]nonán - 372 g l,4-dioxa-6-(2-cianoetü)-spiro[4,4]nonánnak [készült T. Renshall és E. W. Parnell (J. Chem. Soc. 1962. 661) módszere szerint] 1 liter vízmentes dietíléterrel készült oldatát keverés közben 3/4 óra alatt hozzácsepegtetjük 1,5 in egyenérték pentümagnéziumbromid oldathoz (készül 491 g pentübromid 750 ml vízmentes dietíléterrel készült oldatának 1,5 liter vízmentes dietiléterben szuszpendált 90,6 g magnéziummal való reagáltatásával). A reakciókeveréket 2 óra .. hosszat visszafolyatás közben forraljuk, és a lehűlt keveréket telített vizes ammóniumklorid-oldattal óvatosan elbontjuk, leszűrjük, és az éteres fázist elválasztjuk. A vizes fázist 2 izben dietüéterrel extraháljuk, és az egyesített éteres kivonatokat J« vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. A dietÜ-étert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot ledesztillálva nyers 1,4-dioxa-6-(3-oxooktil)spiro[4,4]nonánt kapunk. Forráspontja 0,1 torr nyomáson 110-145°. Ezt újra desztillálva 251 g 25 cím szerinti terméket kapunk. Forráspontja 0,05-0,1 torr nyomáson 133-140°: n^2 =1,462. b) 1,1 -Dioxa-6-(3-hidroxioktü)-spiro [4,4]nonán 30 Az a) szakaszban készült 250 g l,4-dioxa-6-(3-oxooktil)-spiro[4,4]nonánnak 100 ml etanollal készült oldatát 37,5 g Raney-nikkel jelenlétében 45 att hidrogénnyomáson 105°-on 8 óra hosszat 35 katalitikusan hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése és az etanol vákuumban való elpárologtatósa után 230 g l,4-dioxa-6-(3-hidroxioktü)-spiro[4,4]nonánt kapunk. Forráspontja 0,05-0,1 torr nyomáson 120-130°: nf,4 = 1,4715. 40 c) 1,4-Dioxa-6-(3-acetoxioktü)-spiro [4,4]nonán A b) szakaszban készült 229 g l,4-dioxa-6-(3-45 hidroxioktü)-spiro[4,4]nonánt 1150 ml ecetsavanhidridben 2 óra hosszat 100°-on melegítjük. Az ecetsavanhidrid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot ledesztÜlálva 245 g l,4-dioxa-6-(3-acetoxioktü)-spiro[4,4]nonánt kapunk. Forráspontja 50 0,05 torr nyomáson 140-145°: nf>6= 1,458. d) 2-(3-Acetoxioktü)-ciklopentanon 244 g l,4-Dioxa-6-(3-acetoxioktÜ)-spiro[4,4]no-55 nánt, 960 ml jégecetet és 240 ml vizet időnként felrázva 3 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciókeveréket 6 liter vízzel hígítjuk, dietíléterrel extraháljuk, és az éteres kivonatokat vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 50 vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnéziumszulfáton való szárítás és az éternek vákuumban való elpárologtatása után a maradékot ledesztÜlálva 179 g 2-(3-acetoxioktíl)-ciklopentanont kapunk. Forrás-55 pontja 0,07 torr nyomáson 120-125°: n2 D 6 = 1,456.
