163901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-formilrifamicin SV-származékok előállítására

3 163901 4 A jelen találmányhoz alkalmazva a heterociklikus részek magukban foglalnak egy vagy többgyűrűs heterociklikus csoportokat, melyek legalább egy oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmaznak heteroatomként. Néhány 3-formilrifamicin SV-hidrazon vegyületet ír le a 3 342 281 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalom. E vegyületek jóllehet jó baktericid aktivitással rendelkeznek, gyakorlatilag hatástalanok olyan baktériumokkal szemben, melyek más rifamicinekkel, nevezetesen a legismertebb és gyógyászatilag hasznos 3-(4-metil-l-piperazinil-iminometil)-rifamicinSV-vel (rifampicin) szemben rezisztensekké váltak. Az antibiotikumok területén jártas szakemberek számára köztudott, hogy ha valamely mikroorganizmus törzs egy sajátos antibiotikummal szemben rezisztenssé válik, meglehetősen nehéz ugyanazon antibiotikum-családból valamely más olyan vegyületet találni, amely képes arra, hogy meggátolja a kérdéses rezisztens mutáns szaporodását. Néhány esetben még a többi különféle antibiotikum fajták között is igen nehéz olyan vegyületeket találni, melyek az ilyen rezisztens törzsekkel szemben aktívak. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány tárgyát képező vegyületek már kis koncentrációkban is gátolni képesek az egyéb rifampicin vegyületekkel szemben rezisztens törzsek szaporodását. Különösen az 1., 2., 11., 12., 13., 14., 15., 23. és 25. számú példák szerinti vegyületek gátolják a rifampicinnel szemben rezisztens Staphylococcus aureus Tour törzs szaporodását 10 ug/ml körüli koncentrációban alkalmazva. A találmány tárgyát képező vegyületek általában igen aktívak a szokásos Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben is. A vegyületek különösen a Staphylococcus aureus, Sterptococcus free, Streptococcus hemoliticus és a Diplococcus pneumoniae törzsekkel szemben mutatnak jelentős aktivitást. E törzsek esetében a legkisebb gátlási koncentráció 0,001-0,5 jug/ml közötti mennyiség. A találmány szerinti vegyületek másik lényeges vonása, hogy gátló aktivitást fejtenek ki a DRNS polimerázokkal szemben, melyek az emberi leukémiás vér-limfoblasztokra jellemzők. Aktívak a vírusoknak a normál sejtek által nem hasznosított tipikus nukleotid transzferázaival (polimerázaival) szemben is. Vírus-csoportok reprezentatív tagjaival végzett tanulmányokból ismeretes, hogy a víruscsoportok a gazdasejtekbe polimerázokat juttatnak be vagy e sejtekben polimerázokat indukálnak reprodukciójuk lényeges részeként. Vannak tehát vírusok, például a „picorna" vírusok vagy a poliovírusok, amelyek RNS-től függő RNS polimerázokat, más csoportok pedig, például a leukémiasarcoma-vírusok RNS-től függő DRNS-polimerázokat indukálnak. Az RNS-től függő DRNS-polimeráz reverz transzkriptáz jelenlétét és igen fontos szerepét a daganat-eredetű RNS-vírusokban D. Baltimore (Nature, 226, 1209 oldal, 1970) és H. M. Temin és munkatársai (Nature, 226, 1211. oldal, 1970.) fedezték fel. Az állatfajták RNS-daga-5 natvírusaiban az RNS-től függő DRNS-polimeráz enzim újabb felfedezését egyéb szerzők is megerősítik, amire a következőkben felsorolt irodalmi adatok utalnak: 10 Green és munkatársai: Az RNS daganatvírusokkal előidézett rákkeltés mechanizmusa. I. Az RNS-től függő DRNS-polimeráz a patkány-sarcomavírusokban (Proc. Nat. Acad. Sei., USA 67, 385-393 oldal, 1970): 15 Spiegelman és munkatársai: A daganatos RNS vírusokban levő RNS-irányított DRNS-polimeráz termékek jellemzése. (Nature, London, 227, 563. 20 oldal, 1970): Hatanka és munkatársai: Az RNS-daganatvírusokkal társult DRNS-polimeráz aktivitása (Proc. Nat. Acad. Sei., USA, 67, 143. oldal, 1970). 25 Scolnick és munkatársai: DRNS-szintézis RNS-tartalmú daganatvírusokkal (Proc. Nat. Acad. Sei., USA, 67, 1034. oldal, 1970). Egyéb tények is alátámasztják RNS-vírus jelenlé-30 tét néhány daganatfajtában: reverz transzkriptáz jelenlétét mutatták ki olyan nők anyatejében, akiknek családjában mellrák fordult elő, valamint szűkkörű populációk esetében. (Scholn és munkatársai, Nature, London, 231, 97. oldal, 1971.) 35 Priori és munkatársai (Nature, New Biology, 232, 16. oldal, 1971) reverz transzkriptázt tartalmazó, ESP—1 elnevezésű vírust különítettek el nyirokcsomó-duzzanatos gyermek mellhártya váladékának sejtjeiből, és sikeresen tenyésztették szövetkultúrá-40 kon. Axel és munkatársai (Nature, London, 235, 32. oldal, 1972) molekula-hibridizációs kísérletekkel bizonyították, hogy az emberi mellrákban levő RNS homológ az egér emlődaganati vírusának RNS-ével. Jelenleg nem állnak rendelkezésre 45 hatékony gyógyszerek vírusos betegségek kezelésére, mivel a vírusoknak és a sejteknek közös anyagcsere igényük és folyamatuk van. Nyilvánvalóan a legtöbbet ígérő közelítés a vírus kemoterápiájához a megfelelő vegyületek kigondo-50 lása, amelyek specifikusan vegyületek kigondolása, amelyek specifikusan vegyülnek a vírusos vagy vírus-transzformált sejtek polimerázával, de a gazdasejt polimerizával nem, és szabályozzák a vírusok genetikus információjának kifejezésre jutá-55 sát. A vírusos vagy vírus-transzformált sejtenzimek specifikus inhibitorai, főleg az RNS daganat-vírusok polimerázainak inhibitorai, fontos szerepet tölthetnek be a gyógyszerek leukémia- és egyéb rákfajták gyógyászatábani alkalmasságának vizsgálatában. 60 A találmány szerinti vegyületek gátló aktivitását megvizsgáltuk a patkány sarcoma vírus (endogén) RNS-től függő DRNS-polimerázra, és a tisztított enzimek DRNS-től függő DRNS-polimeráz aktivi-65 tására. A gátlást Gurgo és munkatársai által leírt 2