163899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-2-aminoizokinolin-származékok előállítására
2 163899 3 csoljuk. Ezt a módosítást a szokásos módszerek szerint folytatjuk le és .ez a reakció olyan vegyületek képződéséhez vezet, melyek előállítása szintén a találmány tárgyköréhez tartozik. így például az amino-csoport 1-4 szénatomos alkil-csoporttal történő helyettesítését az aminoizokinolin és alkilhalogenid, vagy ha az 1-4 szénatomos alkil-csoport metil-csoport, akkor hangyasav és formaldehid keverékének reakciójával végezzük el. Természetesen hasonló eljárás alkalmazható a fenil- vagy fenil-alkil-csoport bevitelére is. Az alkilezési eljárást véghelyzetű dihalogén-származékkal lefolytatva a találmány tárgyköréhez tartozó I. általános képletű vegyületet kapjuk, melyben R és Rx a nitrogénatommal együtt heterociklikus gyűrűt képez. A hidroxi-(l—4 szénatomos)-dMamino-származékok előállítására az amin-vegyületet kis szénatomszámú alkilénoxiddal reagáltatjuk. Karbonsav-acilamino-, valamint szulfonilaminoszármazékok előállítására ismert módszereket alkalmazunk, például amin-vegyületet a kívánt karbonsav-halogeniddel, bázikus anyag jelenlétében reagáltatjuk. A fenil-alküidén-, és alkilidén-származékokat, vagyis az úgynevezett Schiff-bázisokat, az amin- és a megfelelő karbonil-vegyület reakciójával, a szakember által jól ismert eljárás szerint állítjuk elő. Természetesen a Schiff-bázisokból, különböző eljárásokkal hidrogénezve, az előbbiekben megadott alkil- és fenilalkilamino-származékok állíthatók elő. Bizonyos esetekben, a mono-(l— 4 szénatomos)alkilamino-származékok előállítására alkalmas módszer a szulfamid-vegyület N-alkilezése a szokásos alkflezőszerrel, mint dialkilszulfáttal vagy alkilhalogeniddel savmegkötő szer jelenlétében, melyet a szulfonil-csoport hidrolízise követ. A karbamii-, fenilkarbamil- és a feniltiokarbamilszármazékokat az amin-vegyület és izocianát vagy izotiocianát reakciójával állítjuk elő. A találmány szerinti vegyületek előállításának szintézis-útjait a leírás példái szemléltetik. A találmány szerinti I. általános képletű vegyületek, mely képletben az R és Rí helyettesítők legalább egyike más, mint hidrogénatom, előállításának további változata a IV. általános képletű hidrazid-származék melegítése, mely képletben Rés R|, més njelentése megegyezik az előbbiekkel, de az R és Rt helyettesítők legalább egyike más mint hidrogénatom. Ebben az esetben az intramolekuláris ciklizáció a halogénhidrogén eliminálásával megy végbe, melyhez a reakciósebesség növelésére alkálifém-hidroxid vagy alkálifém-hidrid szükséges. A reakció lefolytatásához általában inert, poláris oldószert, például dimetoxietánt, acetonitrilt és acetont alkalmazunk. A találmány szerinti vegyületek, alacsony toxicitás mellett, nagyfokú gyulladásgátló aktivitással rendelkeznek. A találmány jellemző képviselőit: az új dihidro-2-aminoizokinolin vegyületeket patkányokon, a karragenin és granuloma teszttel vizsgálva, jelentős aktivitást mutatnak. Azt találtuk, 5 hogy a vegyületek orálisan adagolva gyógyászatilag aktívak, vagyis legalább 20 százalékban gátló hatást fejtenek ki, ha a dózis 10—25-ször kisebb, mint a toxikus dózis, mely a patkányoknál orálisan 500-1000 mg/kg testsúly. A vegyületek gyulladás-10 gátló aktivitását B.B. Newbould [Brit. J. Pharmacol. 21. 127 (1963)] módszere szerint, patkányokon előidézett izületi gyulladás kezelésével bizonyítottuk. Egy másik szembetűnő tulajdonság a vegyületek igen csekély fekélykeltő hatása. A 15 találmány szerinti vegyületek fekélykeltő EDS0 értékeit a patkányok gyomrában és vékonybelében D.A. Brodie és társai [Science 170, 183, (1970)] módszere szerint határoztuk meg. A vegyületek EDso értékei jelentősen magasabbak, mint egyes 20 ismert gyulladásgátló szerek, például az acetilszalicüsav vagy fenilbutazon értékei. A gyógyszer adagolásának előnyös módja az orális és rektális adagolás, de más módozatok is 25 alkalmazhatók. Az első esetben a vegyületeket a szokásos gyógyászati dózisformává, mint amilyen a tabletta, kapszula, kivonat, oldat és hasonló formává dolgozzuk fel. A dózisegységek a szokásos vívőanyagokat, mint amilyen a keményítő, mézga, 30 alkohol, cukor, zsírsav és hasonló anyagokat tartalmazhatnak. A rektális úton való felhasználás szintén bizonyítja a vegyületek alkalmazhatóságát. Ebben az esetben a gyógyszer szuppozitórium formájában, a szokásos vívőanyagokkal, mint 35 amilyen a kakaóvaj, viasz, cetvelő vagy polioxietilén-glikol és ezek származékaival keverve kerül feldolgozásra. A napi dózismennyiség 0,05-1,00 g, melyet 40 előnyösen több részletben adagolunk. A következő példák a találmányt szemléltetik anélkül, hogy annak oltalmi körét korlátoznák. 45 1. példa: 2-Amino-3,4-dihidroizokinolin-1 (2H)-on-hidroklorid 50 500 ml etanolba, külső hűtéssel, 140 g 2-(2-klóretil)-benzoilkloridot csepegtetünk, majd a kapott 2-(2-klóretil)-benzoesavas etilészter oldatát 350 g hidrazin-hidrát és 280 ml etanol elegyéhez adjuk. 15 óra hosszat tartó forralás után az 55 oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kloroformban felvesszük. A hidrazin-réteg elválasztása után a kloroformos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot híg sósavban oldjuk, a savas oldatot kloroformmal 60 mossuk, nátriumkarbonát hozzáadásával meglúgosítjuk és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroform ledesztillálása után a maradékot 130-134 C°-on és 0,7 mm nyomáson ledesztilláljuk. Kitermelés 76 g (68%). A hidroklorid-só €5 olvadáspontja 166-169 C°. 2
